آنتی بادی های خنثی کننده گسترده طرح اولیه واکسن های ضد نوع پانساربکویروس هستند


اخیرا بررسی های طبیعت ایمونولوژی مطالعه کارایی آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده را که چهار ناحیه اصلی پروتئین اسپایک (S) سندرم حاد تنفسی کروناویروس 2 (SARS-CoV-2) را هدف قرار می‌دهند، خلاصه کرده است، یعنی دامنه اتصال گیرنده (RBD) در زیر واحد S1، منطقه پپتید همجوشی در زیر واحد S2، ناحیه مارپیچ ساقه و دامنه N ترمینال.

مقاله مروری: آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده گسترده در برابر SARS-CoV-2 و سایر کروناویروس‌های انسانی.  اعتبار تصویر: Huen Structure Bio / Shutterstockمقاله مروری: آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده گسترده در برابر SARS-CoV-2 و سایر کروناویروس‌های انسانی. اعتبار تصویر: Huen Structure Bio / Shutterstock

انواع مختلف ویروس کرونا

در چند دهه گذشته، چندین ویروس کرونای بیماری‌زا انسانی (HCoV) ظهور کرده‌اند که باعث اپیدمی‌ها و همه‌گیری در سراسر جهان شده‌اند. سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا (SARS-CoV) برای اولین بار در سال 2003، سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS-CoV) در سال 2012، و SARS-CoV-2 در سال 2019، که به زودی در سراسر جهان گسترش یافت و منجر به بیماری کروناویروس 2019 شد. پاندمی کووید 19.

سویه اجدادی SARS-CoV-2 به طور قابل توجهی به تعدادی از انواع تبدیل شد که به عنوان انواع نگرانی (VOC) و انواع مورد علاقه (VOI) طبقه بندی می شوند. متأسفانه، چندین نوع SARS-CoV-2 اثربخشی واکسن‌های کووید-19 را کاهش دادند، بنابراین بسیار مهم است که آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده به طور گسترده برای اهداف پیشگیرانه و درمانی ساخته شوند.

اگرچه SARS-CoV-2 نسبت مرگ و میر کمتری نسبت به SARS-CoV و MERS-CoV نشان می دهد، اما میزان آلودگی بالایی دارد. کرونا متعلق به خانواده است کروناویریدا که به چهار جنس اصلی، از جمله آلفاکرونا ویروس ها (آلفا کووید)، بتاکوروناویروس ها (بتا کووین ها)، گاماکوروناویروس ها (گاما-کووین ها)، و دلتاکوروناویروس ها (دلتا-کوویروس ها) طبقه بندی شده اند.

به طور معمول آلفا-CoV ها و بتا-CoVs پستانداران را آلوده می کنند، در حالی که گاما-CoV و دلتا-CoV در درجه اول گونه های پرندگان را آلوده می کنند. SARS-CoV-2، SARS-CoV، MERS-CoV و HCoVs (HCoV-HKU1 و HCoV-OC43) متعلق به Betacoronavirus هستند.

عوامل اصلی مرتبط با عفونت ویروسی

HCoVها ویروس‌های RNA تک رشته‌ای هستند که حاوی پروتئین‌های نوکلئوکپسید فسفریله شده (N) هستند، با هسته‌هایی که توسط دولایه‌های فسفولیپیدی محصور شده‌اند تا ذره‌ای کروی تشکیل دهند که با حضور پروتئین S سطح بیرونی مشخص می‌شود. پروتئین S حاوی دامنه های S1 و S2 است که نقش کلیدی در عفونت ویروسی دارند.

دامنه اتصال گیرنده (RBD) دامنه S1 گیرنده های سطح سلول میزبان را شناسایی می کند که اولین مرحله تهاجم ویروسی است. دامنه S2 مسئول همجوشی غشاء است و به ژنوم ویروس اجازه ورود به سلول میزبان را می دهد. دو عامل دیگر مرتبط با عفونت ویروسی فورین و سرین پروتئاز 2 غشایی (TMPRSS2) هستند.

SARS-CoV و SARS-CoV-2 از گیرنده آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2) میزبان استفاده می کنند، در حالی که MERS-CoV از دیپپتیدیل پپتیداز 4 (DPP4) برای ورود به سلول میزبان استفاده می کند.

پاتوژن ها با آنتی بادی های خنثی کننده (nAbs) یا آنتی بادی های غیر خنثی کننده (non-nAbs) شناسایی می شوند. به طور کلی، nAbs می توانند به طور موثرتری تیترهای بیماری زا را کاهش دهند و از سلول های میزبان در برابر عفونت محافظت کنند. همانطور که در بالا گفته شد، مطالعه حاضر در درجه اول بر روی آنتی بادی های خنثی کننده گسترده (bnAbs) متمرکز شده است که اپی توپ های خنثی کننده را در حوزه N ترمینال (NTD)، مارپیچ ساقه (SH)، RBD زیر واحد S1 و پپتید همجوشی (FP) هدف قرار می دهند. ) مناطق در زیر واحد S2.

NTD

4A8 به عنوان یکی از اولین nAbs برای هدف قرار دادن NTD شناخته شده است. پنج حلقه ساختاری، به عنوان مثال، N1-N5، در NTD وجود دارد، که N3 و N5 واسطه تعامل با 4A هستند. سایر mAbهای هدف NTD شامل COV2-2676، 5-24، و COV2-2489 هستند که اپی توپ های متشکل از حلقه های N1، N3 و N5 را شناسایی می کنند.

بسیاری از گونه‌های SARS-CoV-2 حاوی جهش‌هایی در سوپرسایت NTD هستند که کارآیی خنثی‌سازی mAbs شناسایی سوپرسایت NTD را کاهش می‌دهند. به عنوان مثال، سویه بتای SARS-CoV-2 شامل حذف باقی‌مانده‌های اسید آمینه NTD در 242-244 است که 4A8، 4-8 و 5-24 را بی‌اثر می‌کند.

RBD

بیشتر آنتی‌بادی‌های ضد SARS-CoV-2 RBD را هدف قرار می‌دهند که بر اساس اپی توپ‌های هدفشان به کلاس‌های مختلف طبقه‌بندی شده است. طبقه بندی بارنز و همکاران. معمولاً به آن اشاره می شود که آنتی بادی های هدف گیری RBD را بر اساس نحوه اتصال آنها به پروتئین S به چهار کلاس گروه بندی می کند.

آنتی‌بادی‌های کلاس 1 و کلاس 2 هدف‌گیری RBD با ظهور VOCs SARS-CoV-2 که حامل جهش‌های جدید در RBM هستند، توانایی خنثی‌سازی خود را از دست می‌دهند. از این رو، نفس خنثی کننده آنها محدود است. در مقابل، آنتی‌بادی‌های کلاس 3 و کلاس 4 که به اپی توپ‌های بسیار حفاظت‌شده متصل می‌شوند، در خنثی‌سازی انواع SARS-CoV-2 و سایر کروناویروس‌های مشابه SARS مؤثرتر هستند.

در آینده، توسعه واکسن کووید-۱۹ با هدف قرار دادن اپی توپ‌های حفاظت‌شده می‌تواند آنتی‌بادی‌های گسترده‌طیف قوی را ایجاد کند که می‌تواند در برابر انواع کنونی و تازه پدید آمده SARS-CoV-2 مؤثر باشد.

منطقه S2 SH

همانطور که در بالا گفته شد، پروتئین SARS-CoV-2 S دارای زیر واحدهای S1 و S2 است. اکثر nAbs SARS-CoV-2 اپی توپ های خنثی کننده در RBD در زیر واحد S1 و NTD را هدف قرار می دهند. با این حال، این اپی توپ ها مستعد جهش هستند که امکان فرار ایمنی توسط جهش یافته های ویروس را افزایش می دهد.

در مقایسه با دامنه S1، اپی توپ های خنثی کننده در زیر واحد S2 حفاظت بیشتری دارند. از این رو، nAbs که اپی توپ های S2 را هدف قرار می دهند، احتمال بیشتری برای برانگیختن nAbs با طیف گسترده به SARS-CoV-2 و سایر HCoV ها دارند. به عنوان مثال، S2P6 با هدف قرار دادن زیرواحد S2، به طور کلی همه بتا-CoV ها را خنثی می کند.

S2 FPs

دامنه‌های S2 FPs در بین همه جنس‌های کروناویروس بسیار محافظت شده‌اند، که نشان‌دهنده امکان القای آنتی‌بادی‌های طیف وسیع است. برخی از آنتی بادی های تولید شده برای هدف قرار دادن این اپی توپ، فعالیت خنثی کنندگی برتری را در برابر آلفا-CoV، بتا-CoV، گاما-CoV و دلتا-CoV از خود نشان دادند.

آنتی بادی های COV44-62 و COV44-79 جدا شده از بیماران کووید-19 در حال نقاهت می توانند ناحیه S2 FP را متصل کنند. COV44-62 با دامنه S2 SARS-CoV-2 تعامل کرد و بتا-CoV و MERS-CoV را خنثی کرد.



منبع