بر اساس مطالعه‌ای که توسط محققین Weill Cornell Medicine انجام شد، آنزیمی که از سلول‌های انسانی در برابر ویروس‌ها دفاع می‌کند، می‌تواند با ایجاد جهش‌های بی‌شماری در سلول‌های سرطانی، تکامل سرطان را به سمت بدخیمی‌های بزرگ‌تر سوق دهد. این یافته نشان می دهد که این آنزیم ممکن است یک هدف بالقوه برای درمان های سرطان در آینده باشد.
خانواده آنزیم های APOBEC3 قادر به جهش RNA یا DNA-؛ با تغییر شیمیایی یک نوکلئوتید سیتوزین (حرف “C” در کد ژنتیکی) هستند. این می تواند منجر به یک نوکلئوتید اشتباه در آن موقعیت شود. نقش طبیعی این آنزیم‌ها، از جمله APOBEC3G، مبارزه با رتروویروس‌هایی مانند HIV است؛ آنها سعی می‌کنند با جهش سیتوزین‌های موجود در ژنوم ویروس، تکثیر ویروس را متوقف کنند.
در کمال تعجب، محققان دریافتند که APOBEC3G در سلول‌های موش در هسته وجود دارد، جایی که DNA سلولی با استفاده از تکنیک میکروسکوپ «برش نوری» نگهداری می‌شود. پیش از این تصور می شد که این پروتئین تنها در خارج از هسته قرار دارد. آنها همچنین دریافتند که تومورهای مثانه موش‌های APOBEC3G در مقایسه با تومورهای موش‌هایی که فقط حذفی بودند، تقریباً دو برابر تعداد جهش‌های بیشتری داشتند.
مرجع مجله:
در مطالعه جدید که در 8 دسامبر در Cancer Research منتشر شد، دانشمندان از یک مدل پیش بالینی سرطان مثانه برای بررسی نقش آنزیمی به نام APOBEC3G در ترویج بیماری استفاده کردند و دریافتند که به طور قابل توجهی تعداد جهش‌ها را در سلول‌های تومور افزایش می‌دهد و باعث تقویت سلول‌های تومور می‌شود. تنوع ژنتیکی تومورهای مثانه و تسریع مرگ و میر
لیو، دبلیو. و همکاران (2022) سیتیدین دآمیناز APOBEC3G به جهش زایی سرطان و تکامل کلونال در سرطان مثانه کمک می کند. تحقیق سرطان. doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-2912.
منبع
در مطالعه جدید، دکتر فالتاس و تیمش، از جمله نویسنده اول، دکتر ویسی لیو، یکی از همکاران پژوهشی فوق دکتری، با آزمایش‌های مستقیم علت و معلولی به نقش خاص APOBEC3G در سرطان مثانه پرداختند.
خطرناک بودن ذاتی این آنزیم ها نشان می دهد که باید مکانیسم هایی برای جلوگیری از آسیب رساندن به DNA سلولی وجود داشته باشد. با این حال، از حدود یک دهه پیش، محققان با استفاده از تکنیک‌های جدید توالی‌یابی DNA شروع به یافتن جهش‌های گسترده از نوع APOBEC3 در DNA سلولی در زمینه سرطان کردند. در مطالعه‌ای در سال 2016 روی نمونه‌های تومور مثانه انسانی، دکتر فالتاس، که همچنین مدیر تحقیقات سرطان مثانه در موسسه پزشکی دقیق انگلستانر و عضو مرکز سرطان ساندرا و ادوارد مایر است، دریافت که نسبت بالایی از جهش‌ها در این تومورها مرتبط با APOBEC3 بودند و به نظر می‌رسد که این جهش‌ها نقشی در کمک به تومورها برای فرار از اثرات شیمی‌درمانی دارند.
این یافته‌ها به تلاش‌های آینده برای محدود کردن یا هدایت تکامل تومور با هدف قرار دادن آنزیم‌های APOBEC3 با داروها کمک می‌کند.”
چنین یافته‌هایی به این احتمال اشاره دارد که سرطان‌ها عموماً از APOBEC3s برای جهش ژنوم خود استفاده می‌کنند. این می تواند به آنها کمک کند نه تنها تمام جهش های مورد نیاز برای رشد سرطانی را بدست آورند، بلکه توانایی آنها را برای تنوع بخشیدن و “تکامل” پس از آن افزایش دهد. امکان رشد و گسترش بیشتر با وجود دفاع ایمنی، درمان های دارویی و سایر عوامل نامطلوب.
APOBEC3G یک آنزیم انسانی است که در موش‌ها یافت نمی‌شود، بنابراین تیم ژن تنها آنزیم نوع APOBEC3 را در موش‌ها حذف کرد و آن را با ژن APOBEC3G انسانی جایگزین کرد. محققان مشاهده کردند که وقتی این موش‌های APOBEC3G در معرض یک ماده شیمیایی محرک سرطان مثانه قرار گرفتند که سرطان‌زاهای موجود در دود سیگار را تقلید می‌کند، در مقایسه با موش‌هایی که ژن APOBEC آنها آسیب دیده بود، احتمال ابتلا به این نوع سرطان بسیار بیشتر شد (76 درصد مبتلا به سرطان). خارج شده و جایگزین نشده است (53٪ سرطان مبتلا شده اند). علاوه بر این، در طول یک دوره مشاهده 30 هفته ای، تمام موش های فقط حذفی زنده ماندند، در حالی که نزدیک به یک سوم موش های APOBEC3G تسلیم سرطان شدند.
با شناسایی امضای جهشی خاص APOBEC3G و نقشه برداری آن در ژنوم تومور، تیم شواهد زیادی پیدا کرد که نشان می‌دهد این آنزیم بار جهشی و تنوع ژنومی بیشتری را در تومورها ایجاد کرده است که احتمالاً عامل بدخیمی و مرگ‌ومیر بیشتر در موش‌های APOBEC3G است. دکتر لیو گفت: “ما یک امضای جهشی متمایز ناشی از APOBEC3G در این تومورها دیدیم که با امضاهای ایجاد شده توسط سایر اعضای خانواده APOBEC3 متفاوت است.”
منبع:
در نهایت، محققان به دنبال امضای جهش یافته APOBEC3G در پایگاه داده DNA تومور انسانی پرکاربرد، The Cancer Genome Atlas، پرداختند و دریافتند که به نظر می‌رسد این جهش‌ها در سرطان‌های مثانه رایج هستند و با پیامدهای بدتری مرتبط هستند.
دکتر بیشوی ام. فالتاس، نویسنده ارشد این مطالعه، استادیار زیست شناسی سلولی و تکاملی در پزشکی ویل کورنل، گفت: یافته های ما نشان می دهد که APOBEC3G نقش مهمی در تکامل سرطان مثانه دارد و باید به عنوان هدفی برای استراتژی های درمانی آینده در نظر گرفته شود. و یک انکولوژیست متخصص در سرطان های ادراری در مرکز پزشکی نیویورک-پرسبیتریان/ویل کورنل.
دکتر بیشوی ام. فالتاس، استادیار زیست شناسی سلولی و تکاملی، پزشکی ویل کورنل