آنزیمی که نقش مهمی در هدایت پاسخ سلولی به استرس دارد



یک مطالعه جدید نشان می دهد که آنزیمی به نام Fic، که نقش بیوشیمیایی آن بیش از ده سال پیش در UT Southwestern کشف شد، به نظر می رسد نقش مهمی در هدایت پاسخ سلولی به استرس داشته باشد. یافته ها، منتشر شده در PNAS، در نهایت می تواند منجر به درمان های جدید برای انواع بیماری ها شود.

ما فکر می کنیم که Fic مانند یک ترموستات عمل می کند که پاسخ سلول را به عوامل استرس زا تنظیم می کند. اگر بتوانیم آن ترموستات را کنترل کنیم و آن را در بافت‌های مختلف آنطور که می‌خواهیم تنظیم کنیم، ممکن است روزی بتوانیم پیشرفت برخی از بیماری‌ها را کند یا حتی متوقف کنیم.»


آماندا کیسی، دکترا، استادیار زیست شناسی مولکولی و عضو سابق فوق دکتری در آزمایشگاه Orth در UTSW

دکتر کیسی این مطالعه را با دکتر کیم اورث، پروفسور زیست شناسی مولکولی و محقق موسسه پزشکی هاوارد هیوز رهبری کرد.

در اصل در کشف شد ویبریو پارهمولیتیکوس باکتری هایی که مسمومیت غذایی را ایجاد می کنند، Fic از دیرباز مورد توجه آزمایشگاه Orth بوده است. در سال 2009، دکتر Orth و همکارانش اولین مقاله را منتشر کردند که نشان می‌داد Fic در فرآیندی به نام AMPylation دخالت دارد که در آن این آنزیم انتقال یک گروه فسفات و آدنوزین را به پروتئین‌های دیگر تسهیل می‌کند و فعالیت آنها را تغییر می‌دهد. محققان به زودی دریافتند که حیوانات از کرم گرفته تا انسان نیز دارای آنزیم Fic هستند.

تحقیقات روی مگس‌های میوه نشان می‌دهد که فیک برای انعطاف‌پذیری و بازیابی استرس مهم است. مقاله ای که در سال 2018 توسط دکتر اورث و دکتر هلموت کرامر، دکترای علوم اعصاب و زیست شناسی سلولی در UTSW و همکاران منتشر شد، نشان داد که مگس هایی که به طور مداوم در معرض نور روشن قرار می گیرند، که به چشم آنها آسیب می زند، آسیب دائمی می بینند. ژن Fic با مهندسی ژنتیک حذف شد. با این حال، نقش این آنزیم در پستانداران نامشخص بود.

برای پاسخ به این سوال، محققان یک مدل موش بدون ژن Fic را مهندسی کردند. این حیوانات در ابتدا از همزادان مبتلا به فیک قابل تشخیص نبودند و سالم به نظر می رسیدند. با این حال، هنگامی که محققان به مدت 14 ساعت حیوانات را ناشتا گرفتند و سپس به آنها اجازه دادند تا دو ساعت هر چقدر که می‌خواهند غذا بخورند – یک عامل استرس زا برای پانکراس، که قند خون را کنترل می‌کند و آنزیم‌های گوارشی کلیدی تولید می‌کند – خون روی حیوانات دارای کمبود فیک کار می‌کند. پاسخ استرس بسیار بالاتری نسبت به حیوانات با فیک نشان داد. تحقیقات بیشتر نشان داد که یک مسیر مولکولی به نام پاسخ پروتئین بازشده (UPR) – که زمانی فعال می‌شود که سلول‌های تحت استرس نتوانند با تا شدن پروتئین‌های تازه تولید شده همگام شوند – در حیوانات دارای کمبود Fic قوی‌تر فعال شد.

محققان به یافته‌های مشابهی دست یافتند که در مدل‌های موش دارویی به نام caerulein مصرف شد که روی لوزالمعده تأثیر می‌گذارد و باعث افزایش خروجی آنزیم‌های گوارشی می‌شود. اگرچه حیوانات مبتلا به Fic و آنهایی که پانکراتیت نداشتند، آنهایی که این آنزیم نداشتند بیماری به طور قابل توجهی بدتر بودند، همراه با UPR به طور قابل توجهی قوی تر.

دکتر کیسی گفت، جالب توجه است، اگرچه حیوانات مبتلا به فیک بهبودی سریع داشتند، اما آنهایی که فیک نداشتند زخم دائمی در پانکراسشان ایجاد شد – که نشانه ای از انعطاف پذیری قابل توجهی کمتر در برابر استرس است.

دکتر اورث افزود که پاسخ استرس سلولی کنترل نشده و UPR در بسیاری از بیماری ها از جمله سرطان، سندرم متابولیک، تصلب شرایین، دژنراسیون شبکیه و اختلالات نورودژنراتیو مختلف نقش دارد.

او گفت: «اگر بتوانیم تعیین کنیم که «ترموستات استرس» چگونه تنظیم می‌شود، می‌توانیم آن را در بیماری‌های مختلف که پاسخ استرس عاملی است، بالا یا پایین تنظیم کنیم.

سایر محققان UTSW که در این مطالعه مشارکت داشتند عبارتند از: هیلری اف. گری، سونئتا چیمالاپاتی، جنارو هرناندز، اندرو موهلمن، ناتان استوارت، هیزل ای. فیلدز، بوراک گولن، کلی ا. کرامر.

منبع:

مرکز پزشکی جنوب غربی UT

مرجع مجله:

کیسی، AK، و همکاران (2022) AMPylation با واسطه فیک پاسخ پروتئین بازشده را در طول استرس فیزیولوژیکی کاهش می دهد. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2208317119.



منبع