آپولیپوپروتئین E4 باعث پیشرفت بیماری آلزایمر می شود

مطالعه: حذف APOE4 عصبی در برابر گلیوز با واسطه تاو، تخریب عصبی و کمبود میلین محافظت می کند. اعتبار تصویر: Marko Aliaksandr / Shutterstock.com

در مطالعه اخیر منتشر شده در پیری طبیعت، محققان اثرات آپولیپوپروتئین عصبی E4 (APOE4) را بر پاتولوژی مرتبط با بیماری آلزایمر (AD) در موش‌های تائوپاتی بیان‌کننده APOE4 مشخص می‌کنند.

APOE4 یک عامل ژنتیکی قوی است که خطر ابتلا به AD دیررس را افزایش می دهد. استرس و آسیب بافتی بیان APOE را در نورون ها القا می کند. مطالعات قبلی گزارش کرده‌اند که APOE4 عصبی برای فرآیندهای مرتبط با AD، مانند از دست دادن نورون‌های بازدارنده و حافظه، و همچنین فسفوریلاسیون پروتئین‌های تاو، حیاتی است.

APOE4 عصبی نقش کلیدی در تخلیه الیگودندروسیت‌های هیپوکامپ و OPCها و ایجاد کسری میلین دارد. حذف APOE4 عصبی، بیان ژن نشانگر نورونی مرتبط با بیماری (nE4-DA) را کاهش داد، در حالی که APOE4 عصبی، زیرجمعیت‌های مرتبط با بیماری الیگودندروسیت‌ها، نورون‌ها، دندریت‌ها، میکروگلیا و آستروسیت‌ها را ارتقا داد.

این یافته‌ها نشان می‌دهد که APOE4 عصبی احتمالاً با ترویج تجمع، انتشار و فسفوریلاسیون تاو بر بیان تاو تأثیر می‌گذارد و APOE4 عصبی به شدت باعث آسیب‌شناسی مرتبط با تاو می‌شود.

APOE4 چیست؟

رنگ آمیزی ایمنی با یک پروتئین فلورسنت ضد سبز (GFP) محلی سازی GFP را به نورون های هیپوکامپ جانبی تزریق شده نشان داد. APOE4 عصبی با تحریک انتشار تاو و/یا p-tau بین مناطق به هم پیوسته مغز، پاتولوژی تاو را هدایت کرد.

موش‌های ده ماهه با آنتی‌بادی AT8 مخصوص p-tau رنگ‌آمیزی شدند تا مشخص شود که آیا حذف APOE عصبی بر پاتولوژی تاو تأثیر می‌گذارد یا خیر. درهم‌رفتگی‌های نوروفیبریلاری با رنگ‌آمیزی تیوفلاوین S (Thio-S) ارزیابی شد و تجزیه و تحلیل وسترن بلات برای تعیین بیان AT8 + p-tau در هیپوکامپ موش پس از استخراج متوالی پروتئین‌های تاو بسیار محلول و کمتر محلول انجام شد.

حذف انتخابی APOE4 از نورون ها منجر به کاهش قابل توجهی در آسیب شناسی تاو، گلیوز، تخریب عصبی، بیش تحریک پذیری عصبی و کمبود میلین شد. حذف APOE4 عصبی به طور قابل‌توجهی باعث کاهش زیرجمعیت‌های مرتبط با بیماری‌های عصبی از نورون‌ها، الیگودندروسیت‌ها، آستروسیت‌ها و میکروگلیا شد که تجمع آن‌ها با شدت آسیب‌شناسی تاو، تخریب عصبی و کمبود میلین مرتبط است.

در مقابل، خوشه های عصبی محافظ بیماری، الیگودندروسیت ها، آستروسیت ها و میکروگلیا غنی شدند. میزان میکروگلیوز و آستروگلیوز با حذف APOE4 از نورون ها کاهش یافت.

نتیجه گیری

نورون های حاوی تاو سوما مثبت در سمت غیر تزریقی برای ارزیابی انتشار تاو عصبی تعیین شد، در حالی که نورون های سمت تزریق شده با آنتی بادی تاو HT7 انسانی رنگ آمیزی شدند. حجم بطن خلفی و هیپوکامپ مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت و از دست دادن نورون در مناطق مختلف هیپوکامپ اندازه گیری شد.

به همین ترتیب، حیوانات موشی PS19-fE3/Syn1-Cre کاهش 25٪ در بیان APOE4 در رابطه با همتایان PS19-fE3 نشان دادند. حیوانات PS19-fE4/Syn1-Cre نسبت به مدل PS19-fE4 81 درصد کاهش در تائوپاتی را نشان دادند.

در مطالعه حاضر، محققان اثرات حذف انتخابی APOE4 عصبی را بر مکانیسم های پاتوفیزیولوژیک AD، از جمله گلیوز، تخریب عصبی، آسیب شناسی مرتبط با تاو، اختلال عملکرد عصبی و کمبود میلین ارزیابی می کنند.

برای تعیین کمیت بیان APOE4 انسانی در موش، لیزهای هیپوکامپ موش با استفاده از روش ایمونوسوربنت متصل به آنزیم (ELISA) آنالیز شد. علاوه بر این، توالی یابی اسید ریبونوکلئیک تک هسته ای g (snRNA-seq) انجام شد.

مرجع مجله:

کوتسودندریس، ن.، بلومنفلد، جی.، آگراوال، ا. و همکاران (2023). حذف APOE4 عصبی در برابر گلیوز با واسطه تاو، تخریب عصبی و کمبود میلین محافظت می کند. پیری طبیعت. doi:10.1038/s43587-023-00368-3

با این حال، اطلاعات در مورد نقش APOE4 عصبی در ایجاد پاتوفیزیولوژی بیماری آلزایمر در مقیاس کامل محدود است. توضیح نقش دقیق APOE4 عصبی در پاتوژنز AD می تواند درک مسیرهای منشأ سلولی خاص را که اثرات APOE4 را هدایت می کند بهبود بخشد و احتمالاً اهداف جدیدی را برای توسعه درمان های ضد APOE4 شناسایی کند.

در مورد مطالعه

تحریک پذیری شبکه عصبی در محل هیپوکامپ cornu ammonis-1 (CA-1) موش های PS19-fE4 و PS19-fE3 اندازه گیری شد. آستروگلیوز و میکروگلیوز موش مورد بررسی قرار گرفت و بیان ژن دیفرانسیل و تجزیه و تحلیل مسیر دیفرانسیل انجام شد.

یافته های مطالعه

APOE4 در نورون‌ها، آپوپتوز نورون‌های پس میتوتیک را ارتقا داد و باعث اختلال عملکرد عصبی در زمینه تائوپاتی شد. برعکس، حذف APOE4 از نورون‌ها در برابر تخریب عصبی با واسطه تاو محافظت می‌کند و از دست دادن حجم هیپوکامپ و نورون‌ها را کاهش می‌دهد.

موش‌های فلوکس شده APOE4-KI (fE) با موش‌های PS19 که به‌عنوان مدل‌های موشی تائوپاتی استفاده شده‌اند، آمیخته شدند، در حالی که موش‌های هیبریدی PS19-fE/نورون خاص synapsin-1 (Syn1-Cre) یا موش‌های PS19-fE برای تحلیل و بررسی.

حیوانات موشی PS19-fE4/Syn1-Cre کاهش 20٪ در بیان APOE4 در رابطه با حیوانات موشی PS19-fE4 نشان دادند، بنابراین نشان می دهد که APOE4 عصبی 20-30٪ از کل بیان APOE4 در بافت های قشر و هیپوکامپ را شامل می شود.

سلول‌ها برای پروتئین هسته‌ای عصبی (NeuN) رنگ‌آمیزی شدند و کاسپاز-3 را برای شناسایی نورون‌های هیپوکامپ پس از میتوزی که تحت آپوپتوز قرار می‌گیرند، شکافتند. علاوه بر این، آنالیزهای رنگ‌آمیزی ایمنی برای پروتئین پایه میلین (MBP)، سلول‌های پیش ساز الیگودندروسیت (OPCs)، و anti-Olig2 انجام شد.

حذف نورون APOE4 منجر به کاهش قابل توجهی در تعداد سلول‌های متشکل از NFT در بافت‌های هیپوکامپ حیوانات موشی PS19-fE4 در مقایسه با همتایان S19-fE3 آنها شد. حیوانات موش PS19-fE3 و PS19-fE4/Syn1-Cre سطوح پروتئین p-tau کمتر محلول را به طور قابل توجهی کاهش دادند.

به طور کلی، یافته های مطالعه نشان داد که APOE4 عصبی باعث ایجاد آسیب شناسی AD می شود. بنابراین، حذف APOE4 از نورون‌ها می‌تواند تغییرات تخریب‌کننده عصبی پیشرونده را که در مدل آسیب‌شناسی تاو مبتنی بر APOE4 در سطح سلول و بافت رخ می‌دهد، کاهش دهد.