ارتباط ژنتیکی بین عوامل خطر قابل اصلاح و بیماری آلزایمر چیست؟

در مطالعه اخیر منتشر شده در شبکه JAMA باز استمحققان یک مطالعه ارتباط ژنتیکی را با استفاده از چارچوب تصادفی سازی مندلی (MR) برای ارزیابی ارتباط بین عوامل خطر قابل تغییر ژنتیکی، مانند کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) و فشار خون سیستولیک (SBP) و بیماری آلزایمر (AD) انجام دادند.

آنها با یک مجموعه داده ژنومی بزرگ، بانک زیستی آلزایمر و زوال عقل اروپایی (EADB) کار کردند که شامل 39106 شرکت‌کننده با بیماری AD با تشخیص بالینی و 401577 شرکت‌کننده کنترل بدون AD بود.

مطالعه: ارتباط ژنتیکی بین عوامل خطر قابل اصلاح و بیماری آلزایمر. اعتبار تصویر: LightFieldStudios/Shutterstock.com

زمینه

طبق برآوردهای اخیر، شیوع زوال عقل ممکن است تا سال 2050 سه برابر شود. بر اساس گزارش های علمی دیگر، تا 40 درصد موارد زوال عقل به سادگی با تعدیل 12 عامل خطر قابل پیشگیری هستند.

بنابراین، آگاهی از اساس ژنومی ارتباط بین عوامل خطر قابل اصلاح و زوال عقل می تواند راهبردهای پیشگیرانه و درمانی برای زوال عقل، از جمله AD را ارائه دهد.

هم مطالعات مشاهده ای و هم کارآزمایی های بالینی تصادفی شده (RCTs) ارتباط بین عوامل خطر و زوال عقل را شناسایی کرده اند. با این حال، یافته های آنها محدود باقی مانده است و معادل علیت نبود.

برعکس، طراحی MR از انواع ژنتیکی برای یافتن روابط علی بالقوه بین عوامل خطر قابل اصلاح و پیامدهای زوال عقل استفاده می کند.

رویکرد MR همچنین می‌تواند راهنمایی کند که آیا یک RCT جامع معنادار یا مورد نیاز است.

مطالعات ارتباط گسترده ژنومی در مقیاس بزرگ (GWAS) تنها برای AD، شایع ترین نوع زوال عقل، انجام شده است. این مطالعات شواهد غیرقطعی از ارتباط بین فشار خون (BP)، شاخص توده بدنی (BMI)، سیگار کشیدن و مصرف الکل، مانند عوامل خطر و AD پیدا کرده اند.

از آنجایی که بسیاری از سوگیری‌ها و طرح‌های مطالعاتی ممکن است بر یافته‌های این مطالعات تأثیر بگذارند، نیاز به مطالعات MR قوی‌تر برای آزمایش ارتباط ژنومی بین AD و عوامل خطر قابل اصلاح وجود دارد.

در مورد مطالعه

در مطالعه حاضر، محققان از یک چارچوب MR تک متغیره و چند متغیره دو نمونه برای انجام یک مطالعه ارتباط ژنتیکی برای تعیین گسترده علل بالقوه عوامل خطر قابل تغییر برای AD استفاده کردند تا از توسعه داروهای جدید برای پیشگیری از AD مطلع شوند.

آنها انواع ژنتیکی مستقل مرتبط با این عوامل را به عنوان متغیرهای ابزاری انتخاب کردند تا داده های پیامد اولیه برای AD در EADB را به عنوان نسبت شانس (ORs) و فاصله اطمینان 95٪ (CIs) دریافت کنند.

برای همسو کردن تخمین‌های ارتباط بین انواع ژنتیکی، عوامل خطر و AD بر روی یک آلل، تیم تخمین‌ها را هماهنگ کرد و انواع مبهم را حذف کرد.

برای تجزیه و تحلیل مطالعه اولیه، آنها از روش وزنی واریانس معکوس (IVW) استفاده کردند که تخمین‌های اختصاصی انواع تک نوکلئوتیدی (SNV) را با استفاده از نسبت‌های Wald محاسبه می‌کند.

این روش با این فرض کار می کند که مفروضات کلیدی MR نقض نمی شوند، بنابراین، رهگیری ها را به صفر محدود می کند.

برعکس، روش MR-Egger از نظر آماری کارایی کمتری دارد، به عنوان مثال، CI های گسترده تری به دست می دهد اما یک تخمین علّی حسابداری برای پلیوتروپی افقی ارائه می دهد.

به همین ترتیب، آنها MR چند متغیره را برای تخمین عوامل خطر مرتبط، به عنوان مثال، apoA1 و apoB، که به ترتیب با کلسترول HDL و LDL در ارتباط هستند، انجام دادند. به این ترتیب، آنها تأثیر مستقیم قرار گرفتن در معرض هر یک از عوامل در مدل را بدون هیچ مزاحمتی دریافت کردند.

تیم چهار تجزیه و تحلیل حساسیت اضافی انجام داد. به ویژه، آنها تمام تجزیه و تحلیل های مطالعه را بین 12 آوریل و 27 اکتبر 2022 انجام دادند.

نتایج

در گروه تشخیص داده شده توسط EADB، 39،106 و 4015،77 شرکت کننده به ترتیب AD و بدون AD تشخیص داده بودند. میانگین سنی شرکت کنندگان مبتلا به AD بین 72 تا 83 سال بود و 54 تا 75 درصد شرکت کنندگان زن بودند.

به همین ترتیب، میانگین سنی شرکت کنندگان شاهد بین 51 تا 80 سال بود و 48 تا 60 درصد آنها زن بودند.

سطح کلسترول HDL که از نظر ژنتیکی مشخص شده است با افزایش احتمال AD همراه بود. بر این اساس، نویسندگان OR در هر 1-SD افزایش 1.10 را ذکر کردند [95% CI]. BP سیستولیک بالا تعیین شده ژنتیکی با افزایش خطر AD پس از محاسبه فشار خون دیاستولیک همراه بود و OR در هر افزایش 10 میلی متر جیوه 1.22 بود. [95% CI].

در تجزیه و تحلیل دوم، نویسندگان کل Biobank بریتانیا را از کنسرسیوم EADB حذف کردند تا سوگیری به دلیل همپوشانی نمونه‌ها را به حداقل برسانند. با این حال، شانس ابتلا به AD برای کلسترول HDL و BP سیستولیک قابل مقایسه باقی ماند، با افزایش OR در واحد 1-SD به ترتیب 1.08 و OR در هر 10 میلی متر جیوه افزایش 1.23.

به طور کلی، شناسایی ژنتیکی سطح کلسترول HDL بالا و SBP بالاتر احتمال ابتلا به AD را افزایش داد.

نتیجه گیری

به گفته نویسندگان، این اولین مطالعه ای است که ارتباط بین سطوح بالای کلسترول HDL و خطر بالاتر AD را در طیف گسترده ای از تجزیه و تحلیل های تکمیلی شناسایی می کند.

ابزارهای ژنتیکی برای کلسترول HDL مورد استفاده در این مطالعه، به عنوان مثال، پروتئین انتقال کلسترول استر، و لیپاز کبد، به نام چند، اعتبار یافته های مطالعه را بیشتر تقویت کرد.

از آنجایی که ارتباط های ژنتیکی شناسایی شده جدید هستند، نتایج مطالعه ممکن است الهام بخش توسعه درمان های دارویی جدید برای جلوگیری از زوال عقل، از جمله AD، و تشخیص زوال عقل در مراحل اولیه باشد.