ارتباط ژنتیکی پاتوژنز سکته مغزی در بین گروه های اجدادی چیست؟


در مطالعه اخیر منتشر شده در طبیعتمحققان ارتباط ژنتیکی پاتوژنز سکته را شناسایی کردند.

مطالعه: ژنتیک سکته مغزی به کشف دارو و پیش‌بینی خطر در میان اجداد کمک می‌کند.  اعتبار تصویر: sfam_photo/Shutterstock
مطالعه: ژنتیک سکته مغزی به کشف دارو و پیش‌بینی خطر در میان اجداد کمک می‌کند. اعتبار تصویر: sfam_photo/Shutterstock

سکته مغزی حدود 12 درصد از مرگ و میرهای جهانی را تشکیل می دهد و دومین عامل اصلی مرگ و میر است. سکته مغزی در درجه اول به دلیل ایسکمی مغزی و کمتر به دلیل خونریزی داخل مغزی (ICH) ایجاد می شود. زیرگروه های اصلی ایسکمی مغزی عبارتند از سکته قلبی آمبولیک (CES)، سکته آترواسکلروتیک شریان بزرگ (LAS) و سکته مغزی عروق کوچک (SVS).

فراوانی زیرگروه های سکته مغزی در اجداد متفاوت است، با افزایش شیوع ICH و SVS در آفریقایی ها و آسیایی ها نسبت به اروپایی ها. جایگاه های ژنتیکی مرتبط با سکته در درجه اول در افراد با اصل و نسب اروپایی شناسایی شده است. گسترده‌ترین مطالعه انجمن گسترده ژنوم (GWAS) متاآنالیز (MEGASTROKE) تا به امروز 32 مکان خطر سکته مغزی را شناسایی کرده است.

مطالعه و یافته ها

در مطالعه حاضر، محققان ارتباط ژنتیکی با پاتوژنز سکته را بررسی کردند. متاآنالیز GWAS با وزن واریانس معکوس اثر ثابت (IVW) شامل 29 گروه مبتنی بر جمعیت شامل 110182 بیمار سکته مغزی و 1503898 کنترل بود. جمعیت مورد مطالعه شامل افراد از اجداد زیر – اروپایی، آسیای شرقی، آمریکایی آفریقایی تبار، آسیای جنوبی و اسپانیایی بود.

آنالیزها برای هر سکته مغزی ایسکمیک (AIS) صرف نظر از زیرگروه، زیرگروه سکته مغزی ایسکمیک (ICH، SVS، CES، LAS)، و هر سکته مغزی (AS) انجام شد. در متاآنالیزهای IVW، بیش از 7.5 میلیون پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی (SNPs) برای ارتباط با سکته مورد آزمایش قرار گرفتند. محققان انواع مرتبط با سکته مغزی را در 60 جایگاه با اهمیت ژنومی شناسایی کردند که شامل 33 مکان جدید بود.

بیشترین ارتباط برای این مکان ها با AS (48، 22 جدید) و AIS (48، 18 جدید) بود. زیرگروه های AIS برای برخی گروه ها در دسترس نبودند. با این حال، اهمیت ژنوم گسترده برای هفت جایگاه برای SVS، هشت برای CES، و چهار برای LAS به دست آمد. در متاآنالیزهای متقابل اجداد، اهمیت ژنومی برای 53 جایگاه به دست آمد. سی و پنج جایگاه در اروپایی ها، شش جایگاه در آسیای شرقی، دو مکان در آمریکایی های آفریقایی تبار و یک مکان در آسیای جنوبی از نظر ژنومی معنی دار بودند.

با استفاده از متارگرسیون ارتباط ژنتیکی چند اجدادی (MR-MEGA) سه جایگاه جدید قابل توجه در سطح ژنوم برای AS در یک GWAS متقابل اجدادی ثانویه شناسایی شد. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل‌های چند صفتی ثانویه GWASs (MTAG) در اروپایی‌ها و آسیای‌های شرقی برای افزایش قدرت آماری زیرگروه‌های AIS با گنجاندن صفات مرتبط با زیرگروه سکته مغزی انجام شد.

در اروپایی ها، نویسندگان 11 جایگاه اضافی مرتبط با LAS، پنج با SVS، و سه با CES شناسایی کردند. به طور کلی، 89 (شامل 61 جایگاه جدید) به عنوان خطر سکته مغزی از آنالیزهای اولیه (IVW) و ثانویه (MTAG و MR-MEGA) شناسایی شدند.

مطالعه ارتباط همه کاره مبتنی بر ژن 2 (VEGAS2) تجزیه و تحلیل مسیر را نشان داد که غنی‌سازی قابل‌توجهی جایگاه‌های خطر سکته در مسیرهای درگیر در 1) تنظیم منفی انعقاد، 2) کربوکسیلاسیون باقی‌مانده‌های گلوتامات آمینو پایانه برای فعال‌سازی پروتئین‌های مرتبط با انعقاد، و 3 ) سیگنال دهی با واسطه گیرنده آنژیوپویتین Tie2.

در مرحله بعد، یک رویکرد سه جانبه برای کشف داروی ژنومیک محور برای پیشگیری/درمان سکته مغزی اجرا شد. اول، نویسندگان غنی‌سازی قابل‌توجهی با استفاده از ژنوم برای جابه‌جایی داروها (GREP) برای ژن‌های مرتبط با سکته مغزی در ژن‌های هدف دارو برای اندام‌های خون‌ساز و خون مشاهده کردند.

دوم، با استفاده از Trans-Phar برای ارزیابی همبستگی های منفی بین پروفایل های بیان ژن تعیین شده ژنتیکی و تنظیم شده با ترکیب، نویسندگان همبستگی منفی GR.32191 (آنتاگونیست گیرنده ترومبوکسان A2) را برای CES و BRD.A22514244 (هدف دارویی ناشناخته) برای SVS مشاهده کردند. سوم، آنها با استفاده از جایگاه های صفت کمی پروتئین (pQTL) ارتباط علت و معلولی نه پروتئین پلاسما را با خطر سکته پیدا کردند.

علاوه بر این، تیم بررسی کرد که آیا یک امتیاز خطر ژنتیکی (GRS) بر اساس جایگاه‌های خطر حاصل از متاآنالیزهای متقابل IVW AS می‌تواند افراد در معرض خطر افزایش یافته AIS را با در نظر گرفتن عوامل خطر بالینی در پنج کارآزمایی بالینی در طیف بیماری‌های قلبی متابولیک شناسایی کند. . تجزیه و تحلیل اولیه شامل 51288 اروپایی بود. از این تعداد، 960 AIS را طی سه سال پیگیری توسعه دادند. GRS GIGASTROKE بالاتر با افزایش خطر AIS در اروپایی ها همراه بود. این ارتباط قوی‌تر از MEGASTROKE GRS قبلی بود.

نتیجه گیری

متاآنالیزهای GWAS بیش از 1.6 میلیون شرکت‌کننده از پنج اصل و نسب متمایز، 89 جایگاه خطر را برای زیرگروه‌های سکته و سکته شناسایی کردند. 60 جایگاه از طریق آنالیزهای اولیه IVW و 29 جایگاه از طریق آنالیزهای ثانویه MTAG و MR-MEGA شناسایی شدند. استعداد قابل توجهی برای سکته در اجداد وجود داشت. سطح اطمینان برای این جایگاه ها برای 87 درصد از جایگاه های پرخطر اولیه و 60 درصد برای جایگاه های ثانویه متوسط/بالا بود.

با استفاده از داده‌های پنج کارآزمایی بالینی شامل بیماران مبتلا به بیماری متابولیک قلبی، نویسندگان نشان دادند که یک GRS متقابل اجداد، مستقل از عوامل خطر بالینی، سکته مغزی ایسکمیک را پیش‌بینی می‌کند. اگرچه کارآزمایی‌ها عمدتاً اروپایی‌ها را شامل می‌شد، اما نتایج ثابتی برای شرکت‌کنندگان کوچک‌تر آسیای شرقی مشاهده شد. این یافته‌ها بینش‌های مهمی در مورد پاتوژنز سکته مغزی برای اطلاع‌رسانی به تحقیقات آینده، ابزارهایی برای پیش‌بینی خطر ژنتیکی در سرتاسر اجداد و اهداف دارویی بالقوه برای مداخله ارائه کرده‌اند.



منبع