RCC یک تومور ایمونوژنیک و بسیار عروقی است که استراتژی درمان آن با معرفی مهارکننده‌های ایمونو چک پوینت (ICIs) متحول شده است. با این حال، مزایای درمانی این داروها برای بیماران مبتلا به RCC متاستاتیک (mRCC) هنوز محدود است. محققان اخیرا بر روی میکروبیوم به عنوان یک هدف درمانی تمرکز کرده اند و نتایج امیدوارکننده ای به دست آورده اند. درمان RCC نیازمند درک جامعی از میکروبیوم میکرومحیط تومور (TME) است.
اپیدمیولوژی، طبقه بندی و درمان RCC
درمان استاندارد برای بیماران مبتلا به RCC موضعی برداشتن کامل تومور با جراحی است. پیش از این، بیماران مبتلا به بیماری متاستاتیک با سیتوکین هایی مانند اینترلوکین-2 (IL-2) و اینترفرون-ɑ (IFN-ɑ) برای تحریک پاسخ ایمنی ضد تومور تحت درمان قرار گرفتند. مهارکننده‌های تیروزین کیناز (TKIs)، که شامل هدف مکانیکی مهارکننده‌های راپامایسین (mTOR) همراه با آنتی‌بادی‌های فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) است، معمولاً به عنوان داروهای هدفمند استفاده می‌شوند و به عنوان درمان‌های ضد رگ‌زایی در نظر گرفته می‌شوند.
تشخیص زودهنگام توده های کوچک کلیوی با مهاجرت مرحله قابل توجهی از RCC در زمان ارائه مرتبط بود، در حالی که معرفی درمان های جدید امید به زندگی بیماران RCC را افزایش داد. بدون در نظر گرفتن نقش بالقوه میکروبیوم در توسعه RCC، مطالعات اطلاعاتی در مورد حساسیت RCC به داروهای مختلف، مانند TKIs و ICIs ارائه کرده‌اند.
زیرگروه های متعددی از RCC وجود دارد که هر کدام دارای ویژگی های هیستوپاتولوژیک و ژنتیکی متمایز هستند. طبقه بندی سازمان بهداشت جهانی (WHO) RCC ها را به سه زیرگروه بافت شناسی عمده تقسیم می کند: RCC سلول شفاف (ccRCC)، RCC کروموفوب و RCC پاپیلاری.
آنژیوژنز با تشویق به ایجاد رگ‌های جدید غیرطبیعی که اجازه ورود سلول‌های تومور به جریان خون را می‌دهد، متاستاز را تسهیل می‌کند. این شبکه‌های عروقی نابجا بر TME تأثیر می‌گذارند و یک ریزمحیط متخاصم ایجاد می‌کنند که توسط اسیدوز و هیپوکسی تعریف می‌شود، که بیشتر به رگ‌زایی تومور کمک می‌کند و اثربخشی درمان‌های ضد تومور مانند ایمونوتراپی را کاهش می‌دهد. می توان با عادی سازی عروق تومور با بازگرداندن تعادل بین متغیرهای ضد رگ زایی و ضد رگ زایی، که می تواند یک ریزمحیط خصمانه ایجاد کند، در نتیجه سیستم ایمنی را فعال می کند، جلوگیری کرد.
میکروبیوم و TME RCC
مقاومت ICI با تنظیم سیستم ایمنی ضعیف ناشی از عوامل ذاتی یا خارجی، مانند اجزای پیچیده TME و ارتباط آنها با اجزای TME مرتبط بود. مطالعات همچنین نشان می‌دهند که متغیرهای ذاتی سلول تومور که مقاومت در برابر ایمونوتراپی را تسهیل می‌کنند شامل سرکوب یا بیان ژن‌ها و مسیرهای خاص در سلول‌های تومور، مانند از دست دادن بیان آنتی ژن تومور، بیان سازنده PD-L1، و تغییرات در مکانیسم‌های پردازش و ارائه آنتی‌ژن است. که نفوذ سلول های ایمنی یا نقش در TME را مهار می کند.
نتیجه
یک مطالعه همچنین نشان داد که استرپتوکوک، بلوتیا، رومبوتسیا، [Ruminococcus] گروه گشتاورها و [Eubacterium] گروه هالي شايع بودند و با ccRCC ارتباط مثبت داشتند. استرپتوکوک لوتتینسیس به طور خاص تکثیر، تهاجم و مهاجرت ccRCC را افزایش داد درونکشتگاهی از طریق مسیر سیگنالینگ TGF، که ممکن است یک هدف درمانی برای RCC باشد. از سوی دیگر، مطالعه دیگری مشاهده کرد که تنوع گونه‌ای در بافت‌های RCC به‌طور چشمگیری کاهش یافته است.
این مطالعه نشان داد که نسبت 25 گونه افزایش یافت و 47 گونه در بافت‌های RCC در مقایسه با بافت‌های عادی کاهش یافت. اینها شامل راسته استرپتوفیتا و کلاس کلروپلاست بودند که توانایی قابل توجهی در تمایز بین بافت‌های RCC و بافت‌های طبیعی نشان دادند.
میکروبیوم و ایمونوتراپی RCC
روش های ایمنی درمانی پیشنهادی، ICIs، آنتی ژن 4 مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک (CTLA-4) یا پروتئین مرگ سلولی برنامه ریزی شده با گیرنده سلول T 1 (PD-1) را هدف قرار داده و مهار می کنند تا ترمیم T خاص تومور را تسهیل کنند. -ایمنی سلولی
RCC و ریزمحیط تومور
یافته‌های مطالعه نشان داد که استفاده بالینی از ICIs در بیماران مبتلا به mccRCC مزایای بقای محدودی را فراهم می‌کند و بسیاری از بیماران مقاومت ICI را ایجاد کردند. سایر انواع RCC نرخ پاسخ به طور قابل توجهی پایین تر به ICI ها را نشان داده اند. محققان بر این باورند که پیش‌بینی پاسخ بیمار به ICI و ابداع تکنیک‌هایی برای غلبه بر مقاومت ICI باید تمرکز تحقیقات آینده باشد.
در مطالعه اخیر منتشر شده در سرطان هامحققان ارتباط بین میکروبیوم انسانی و بهبود نتایج کارسینوم سلول کلیه (RCC) را بررسی کردند.
زمینه
RCC کمترین میکروبیومی است که در بین سرطان های دستگاه تناسلی مورد بررسی قرار گرفته است. برخی از مطالعات نشان داده اند که سابقه قبلی عفونت ادراری کلیه یا مثانه با افزایش خطر ابتلا به RCC مرتبط است، به خصوص در مردان سیگاری. این نشان دهنده وجود تعاملات پیچیده بین باکتری ها و متغیرهای خطر اپیدمیولوژیک در RCC بود. این مطالعه نشان داد که کلیه‌های سالم و همچنین بافت‌های RCC دارای فراوانی میکروارگانیسم‌های خاص هستند و میکروبیوم به طور قابل‌توجهی بین بافت‌های بدخیم و خوش‌خیم تفاوت دارد.
در درمان RCC، ارزیابی TME بسیار مهم است زیرا بر پاسخ درمانی تأثیر می گذارد. هدف از درمان‌های فعلی mRCC جلوگیری از رشد رگ‌های خونی جدید یا «رگ‌زایی» و هدف قرار دادن سلول‌های تومور است.