انواع رایج APOE به نتایج متفاوت COVID-19 کمک می کند


در مطالعه اخیر منتشر شده در طبیعتمحققان رابطه بین آپولیپوپروتئین E را بررسی کردندAPOE4نتایج ژنوتیپ و بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) با استفاده از مدل‌های ژنتیکی موش.

مطالعه: انواع ژنتیکی انسانی مشترک APOE بر مرگ و میر ناشی از کووید-19 موش تأثیر می گذارد.  اعتبار تصویر: MiniStocker/Shutterstock
مطالعه: انواع ژنتیکی انسانی مشترک APOE بر مرگ و میر ناشی از کووید-19 موش تأثیر می گذارد. اعتبار تصویر: MiniStocker/Shutterstock

زمینه

عفونت شدید سندرم تنفسی حاد ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2) تنوع مشخصی را نشان می‌دهد، از عفونت بدون علامت تا بیماری کشنده. علاوه بر این، مطالعات اپیدمیولوژیک متعدد جنسیت مرد، سن پیر، برخی بیماری‌های همراه و ترکیب ژنتیکی را با پیامدهای نامطلوب COVID-19 مرتبط کرده‌اند. با این حال، در مورد اینکه چرا تغییرات گسترده ای در نتایج بالینی COVID-19 در انسان وجود دارد، شکاف دانشی وجود دارد. از این رو، نیاز اساسی به شناسایی عوامل زمینه‌ای برای ابتلا به پیامدهای ضعیف COVID-19 وجود دارد.

پس از تلاش‌های هماهنگ، دانشمندان به ارتباط معنی‌داری بین ژنتیک ژرمینال و شدت کووید-۱۹ پی بردند. متعاقبا، رویکردهای ژنی کاندید و مطالعات انجمن گسترده ژنوم (GWA) چندین مکان ژنومی مرتبط با COVID-19 شدید را شناسایی کردند. با این حال، مکانیسم حاکم بر اثرات آنها ناشناخته باقی مانده است.

APOE سیستم ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​را در زمینه عفونت‌های بیماری‌زا و سرطان تعدیل می‌کند. همچنین نقش مهمی در متابولیسم لیپید دارد. نزدیک به 40 درصد از جمعیت جهان حامل این دو هستند APOE2 یا APOE4 آلل، در حالی که تنها 3٪ برای دو نوع بسیار شایع دیگر هموزیگوت هستند APOE نامگذاری شده است APOE2 یا APOE4. این پژوهشگران را بر آن داشت تا نقش آن را بررسی کنند APOE انواع آللی در تعدیل علّی پیامدهای COVID-19، از جمله حساسیت به مرگ.

در مورد مطالعه

مطالعه حاضر استفاده شد APOE برخورد موش با انسان APOE تغییرات ژرمین برای تعیین اینکه آیا APOE عفونت SARS-CoV-2 تعدیل شده علّی in vivo. علاوه بر این، آنها داده های مرتبط بالینی را از طریق مطالعات انسانی جمع آوری کردند تا یافته های خود را در موش ها بازگردانند. آنها 328 را آلوده کردند APOE موش های کوبنده، داشتن موش APOE ژن جایگزین با هر یک از انسان APOE ژن ها، با سویه 10 (MA) SARS-CoV-2 سازگار با موش. علاوه بر این، محققان واکنش زنجیره ای پلیمراز (PCR) کمی را بر روی ریه ها انجام دادند. APOE موش های کوبنده در روز چهارم پس از عفونت (pi).

علاوه بر این، محققان پروفیل رونویسی ریه های همگن غیرعفونی را انجام دادند. APOE موش های کوبنده در روزهای دوم و چهارم پی. آنها همچنین از تجزیه و تحلیل شبکه هم بیان ژن وزنی (WGCNA) برای شناسایی خوشه‌هایی از ژن‌های همبسته نزدیک و مقایسه بیان آنها با ژنوتیپ و نقطه زمانی نسبت به عفونت SARS-CoV-2 MA10 استفاده کردند. در نهایت، این تیم تعیین توالی اسید ریبونوکلئیک تک سلولی (scRNAseq) را روی 41500 سلول از 29 موش در هر سه ژنوتیپ با و بدون COVID-19 انجام داد.

یافته های مطالعه

در بین موش های نر و ماده همسان با سن، موش های ماده به طور کلی بقای بالاتری را نشان دادند. 100% از APOE4 موش‌ها در اثر ابتلا به کووید-19 نسبت به مرگ و میر 30 درصدی جان خود را از دست دادند APOE3 موش‌ها، با تاثیر شدیدتر در موش‌های نر. انتظار می رود، APOE2 و APOE4 موش ها بارهای ویروسی بالا را نسبت به APOE3 موش. APOE4 همانطور که در آنالیزهای هیستوپاتولوژیک در روز چهارم پی مشاهده شد، موش‌ها آسیب‌های ریوی بارزتری را متحمل شدند. ماژول هایی که در آن نزول تنظیمی را نشان می دادند APOE2 و APOE4 موش نسبت به APOE3 در روز چهارم پی، غنی‌سازی ژن‌های دخیل در فعال‌سازی سلول‌های T و B و تنظیم پاسخ ایمنی مثبت را نشان داد.

فلوسیتومتری (FC) روی ریه‌های جدا شده در روز چهارم پی، گسترش سلول‌های میلوئیدی و کاهش نسبی سلول‌های لنفوئیدی در ریه‌ها را تأیید کرد. APOE2 و APOE4 نسبت به APOE3 موش ها، نشان می دهد که پاسخ های ایمنی تطبیقی ​​در APOE2 و APOE4 موش ها در مراحل اولیه کووید-19 مطابق با داده‌های FC، scRNAseq گسترش سلول‌های میلوئیدی را در موش‌های آلوده نشان داد که در موش‌های آلوده بیشتر بود. APOE2 و APOE4 نسبت به APOE3 موش.

مطالعات قبلی GWA نتوانسته بود ارتباط بین COVID-19 شدید و APOE تغییرات با هر گونه اهمیت آماری. با این حال، محققان مطالعه حاضر تجزیه و تحلیل ژن کاندید را همزمان با رویکردهای ژنتیکی معکوس برای کشف دو مکانیسم زمینه‌ای تغییرات وابسته به ژنوتیپ APOE در پیامدهای COVID-19 مشاهده شده در موش انجام دادند. این یافته ها همچنین یک رابطه علّی بالقوه را بین APOE4 تغییرات ژنوتیپی و پیامدهای COVID-19 در انسان

در طول عفونت اولیه SARS-CoV-2، APOE2 و APOE4 موش‌ها پاسخ‌های ایمنی ضعیفی نشان دادند. با این حال، در مراحل بعدی COVID-19، APOE4 موش ها با افزایش گسترش سلول های CD8+ T اختصاصی SARS-CoV-2، پاسخ ضد ویروسی متفاوتی از سلول T نشان دادند. نسبت به APOE3 و APOE4 موش، APOE2 موش ها سیگنالینگ پیش التهابی بیش فعالی داشتند که در پروفایل رونویسی تک سلولی مشاهده شد.

مکانیسم دیگری که محققان به آن اشاره کردند این بود که فقط APOE3 نوترکیب عفونت SARS-CoV-2 را مهار کرد. درونکشتگاهی. مطالعه قبلی به طور مشابه افزایش عفونت SARS-CoV-2 را مشاهده کرد APOE4 موش ها نسبت به نورون ها و آستروسیت ها APOE3 موش. با این حال، داده های مطالعه کنونی آن را به عنوان APOE3 آلل سرکوب کننده عفونت SARS-CoV-2 بیش از APOE2 و APOE4.

نتیجه گیری

نتایج مطالعه پیامدهای بالینی عمده ای دارد. مطالعات بالینی آینده نگر باید تعیین کند که آیا APOE ژنوتیپ می تواند برای طبقه بندی خطر در SARS-CoV-2 استفاده شود تا بیماران از واکسیناسیون های تقویت کننده اولیه، داروهای ضد ویروسی و درمان های آنتی بادی مونوکلونال بهره مند شوند. از آنجایی که تغییرات ژنتیکی رایج، مانند APOE نشان داده شد که ژن‌ها منجر به پیامدهای ناهمگن COVID-19 می‌شوند. بنابراین، ارزیابی اثربخشی واکسیناسیون در افراد متمایز بسیار مهم خواهد بود APOE ژنوتیپ ها

APOE2 و APOE4 بسته به فنوتیپ، پیامدهای مفید یا مضر در COVID-19 ایجاد می کند. به همین ترتیب، APOE4 آلل قوی ترین عامل خطر تک ژنتیکی برای بیماری آلزایمر است. بررسی بیشتر این جنبه‌ها می‌تواند به محققان کمک کند تا تغییرات عصبی شناختی ناشی از COVID-19 و آلزایمر را درک کنند. به عبارت دیگر، مطالعات باید چگونگی را بیشتر تشریح کنند APOE انواع اثرات مضر بر پیامدهای COVID-19 در سطح مولکولی دارند.



منبع