بررسی اخیر منتشر شده در فارماکولوژی بیوشیمیایی تحقیقات در حال انجام را خلاصه کرد و بینشی در مورد پاتوفیزیولوژی و داروهای در حال ظهور برای بیماری آلزایمر (AD) ارائه کرد.
مطالعه: بیماری آلزایمر: بینش و چشم اندازهای جدید در پاتوفیزیولوژی بیماری، نشانگرهای زیستی و داروهای اصلاح کننده بیماری. اعتبار تصویر: Atthapon Raksthaput/Shutterstock
زمینه
برش بعدی قطعه α توسط γ-سکرتاز باعث تولید p3 می شود، یک قطعه غیر آمیلوئیدوژن بدون اثرات پاتولوژیک. در مسیر آمیلوئیدوژنیک، β-سکرتاز APP را به APPβ (اکتودومین) و قطعات β C ترمینال می شکافد – برش بیشتر قطعه β توسط γ-سکرتاز باعث تولید پپتیدهای Aβ می شود.
تشخیص فعلی AD شامل تست شناختی و تصویربرداری عصبی و غربالگری نشانگرهای زیستی است. شناسایی بیماری، در حالت ایده آل، قبل از شروع علائم، تحقیقات ترکیبی از بیومارکرهای مایع مغزی نخاعی و تصویربرداری را هدایت کرده است. بیومارکرهای AD را می توان به نامزدهای کلاسیک و جدید که به سمت ویژگی های پاتولوژیک مانند اختلال عملکرد سیناپسی، آتروفی عصبی، تجمع تدریجی پلاک های پیری، هیپرفسفوریلاسیون تاو، اختلال عملکرد متابولیک و پاسخ ایمنی ذاتی متمایل هستند، طبقه بندی کرد.
درمان های اصلاح کننده بیماری
استرس اکسیداتیو در AD با تخریب عصبی از طریق تولید / تجمع Aβ، فعال شدن میکروگلیا، اختلال عملکرد میتوکندری و اختلال در تنظیم یون‌های فلزی فعال ردوکس مرتبط است. چندین مطالعه نشان داد که استرس اکسیداتیو به افزایش تشکیل پلاک های پیری و افزایش تجمع الیگومر کمک می کند. میکروگلیاها در پاسخ به تجمع Aβ برای حذف محرک های سمی فعال می شوند.
درمان‌های فعلی AD شامل مهارکننده‌های استیل کولین استراز و آنتاگونیست‌های گیرنده N-methyl-D-aspartate (NMDA) است. تلاش‌های مداوم توسعه داروی AD شامل استراتژی‌های اصلاح بیماری است که بر مولکول‌های کوچک یا درمان‌های ایمنی متمرکز شده‌اند. توسعه لیگاندهای چند هدفه و ترکیبات چند منظوره برای هدف قرار دادن بسیاری از مسیرهای دخیل در پیشرفت بیماری جذاب بوده است.
علی‌رغم پیشرفت‌های دهه‌های گذشته، علت دقیق AD هنوز مشخص نشده است. درمان‌های موجود بر روی تسکین علائم تمرکز دارند، بدون اینکه تأثیری بر پیشرفت بالینی بیماری داشته باشند. ایجاد نشانگرهای زیستی قابل اعتماد برای AD همچنان چالش برانگیز است. بسیاری از درمان‌های مولکولی کوچک در آزمایش‌های بالینی شکست خورده‌اند، که منجر به تغییر از داروهای اصلاح‌کننده بیماری تک‌هدف به داروهای چند هدفه شده است. این رویکردهای اضطراری ممکن است پیشرفت قابل توجهی در درمان AD در آینده ایجاد کنند.
علاوه بر این، نانوذرات سلنیوم و طلا برای اثرات بازدارنده بر تجمع Aβ مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. گزارش ها حاکی از آن است که الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس و RNA با تداخل کوچک می توانند بیان پروتئین تاو را کاهش دهند. در حال حاضر، پنج آنتی بادی ضد Aβ و چهار آنتی بادی ضد تاو در آزمایش‌های بالینی در حال انجام ارزیابی می‌شوند. علاوه بر این، واکسن‌های ضد تاو در آزمایش‌های بالینی در حال مطالعه هستند.
نتایجی که اظهار شده
تشکیل گره های نوروفیبریلاری از توده های پروتئین تاو یکی دیگر از مشخصه های AD است. فسفوریلاسیون غیرطبیعی پروتئین تاو میل آن را برای میکروتوبول ها کاهش می دهد و حساسیت آن را به تجمع افزایش می دهد. بنابراین، هیپرفسفوریلاسیون پروتئین تاو منجر به از دست دادن عملکرد آن، مرگ نورون ها، از دست دادن سیناپس ها و زوال عقل می شود.
استرس اکسیداتیو
AD یک بیماری نورودژنراتیو است که با از دست دادن پیشرونده عملکردهای شناختی مشخص می شود و عمدتاً افراد مسن را تحت تأثیر قرار می دهد. این کاهش بیشتر به دلیل تجمع نابجای قطعات پروتئین سمی، یعنی آمیلوئید بتا (Aβ) و پروتئین تاو است. علاوه بر این، ناهنجاری در آپولیپوپروتئین E، به ویژه مرتبط با آلل ε4، و در فراوانی α-سینوکلئین نیز دخیل است.
از نظر ژنتیکی، AD به موارد پراکنده و خانوادگی طبقه بندی می شود. در AD خانوادگی، آزمودنی‌ها یک جهش را به ارث می‌برند و موارد AD زودرس هستند که بر بخش کوچکی از بیماران تأثیر می‌گذارد. AD پراکنده شایع ترین شکل است که در آن عوامل محیطی و ناهنجاری های آپولیپوپروتئین E4 عوامل خطر هستند.
تظاهرات بالینی و پاتوفیزیولوژی AD
اگرچه تاکرین به عنوان یک مهارکننده استیل کولین استراز در AD توسعه یافت، اما به دلیل سمیت کبدی از آن خارج شد. با گذشت زمان، مشتقات تاکرین به عنوان ترکیبات چند هدف برای عملکرد همزمان در برابر کولین استرازها و رسوب Aβ مورد بررسی قرار گرفتند. هیبریدهای تاکرین، از جمله هیبریدهای تاکرین-کومارین، به عنوان ترکیبات چند منظوره برای درمان AD توسعه یافته اند. از نانوذرات سریا برای محافظت از میتوکندری در برابر استرس اکسیداتیو استفاده می شود.
مطالعات نشان داده اند که شدت AD با تداخل پیشرونده با سیستم کولینرژیک مرتبط است. بنابراین، کاهش تدریجی نورون‌های کولینرژیک به از دست دادن حافظه مرتبط با سن و نقص‌های شناختی کمک می‌کند. مغز به بیماران در مراحل اولیه AD اجازه می دهد تا عملکردهای شناختی طبیعی خود را حفظ کنند. با پیشرفت AD، زوال شناختی قابل توجه می شود.
Aβ، قطعه پروتئولیتیک پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP)، در پاتوژنز AD حیاتی است. برش APP می تواند توسط مسیرهای غیر آمیلوئیدوژن و آمیلوئیدوژن رخ دهد. در مسیر غیرآمیلوئیدوژنیک، α-سکرتاز APP را می شکافد تا اکتودومین محلول (APPα) و قطعه C ترمینال α متصل به غشاء را ایجاد کند.
در نتیجه، سردرگمی، از دست دادن حافظه، تغییرات رفتاری و بی تفاوتی آشکار می شود و در نهایت، عملکردهای اساسی تحت تأثیر قرار می گیرند. سه مرحله AD توصیف شده است – پیش بالینی، اختلال شناختی خفیف، و زوال عقل. علائم پاتولوژیک مرکزی AD پلاک های Aβ، گره خوردن نوروفیبریلاری و از دست دادن نورون ها هستند.
در نتیجه، اثرات مضر AD ممکن است به دلیل انتشار عوامل التهابی رخ دهد. پاسخ التهابی توسط میکروگلیا همچنین می‌تواند آستروسیت‌های واکنشی را القا کند و منجر به پاسخ التهابی ثانویه شود. آستروسیت‌های فعال در AD نقش مهمی در التهاب عصبی و تولید گونه‌های فعال اکسیژن/نیتروژن ایفا می‌کنند که ممکن است آسیب‌شناسی عصبی و تخریب عصبی را ترویج یا تشدید کند.
