در مطالعه اخیر منتشر شده در ژنتیک طبیعت ژورنال، محققان تأثیر احتمالی دامنه chr12q24.13 را بر پیامدهای عفونت سندرم حاد تنفسی شدید کروناویروس 2 (SARS-CoV-2) تأیید شده آزمایشگاهی ارزیابی کردند.
زمینه
تعامل بین متغیرهای پاتوژن و میزبان نحوه واکنش بدن به عوامل بیماری زا مانند SARS-CoV-2، عامل بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) را تعیین می کند. ناهمگونی پیامدهای بالینی عفونت SARS-CoV-2 محققان را تشویق کرده است که به دنبال نشانگرهای ژنتیکی میزبان برای ترسیم فرآیندهای بیماری زمینه‌ای و هدایت رویکردهای درمانی بهینه باشند. آخرین مطالعات ارتباط ژنومی (GWASs)، که بیماران COVID-19 را با کنترل عمومی عمومی مقایسه می‌کند، چندین گونه ژنتیکی را در مکان‌های خاص مرتبط با آسیب‌پذیری نسبت به عفونت SARS-CoV-2 به طور کلی یا بیماری شدید نشان داده است.
نوع نگهبان در 12q24.13 برای یکی از مکان های یافت شده rs10774671 است. این مکان حاوی سه ژن است که آنزیم‌های ضد ویروسی 2’،5′-oligoadenylate synthetase (OAS) (OAS3، OAS1، و OAS2)، پروتئین‌های ضد ویروسی القاکننده اینترفرون (IFN) که باعث تحریک شکل نهفته ریبونوکلئاز L (RNase L) می‌شود. مسیر RNase L برای واکنش ایمنی به SARS-CoV-2، یک ویروس ریبونوکلئیک اسید (RNA) حیاتی است.
در مورد مطالعه
در کار حاضر، محققان بیماران غیر بستری و بستری SARS-CoV-2 را که از اجداد آفریقایی و اروپایی گرفته شده بودند مقایسه کردند تا تعیین کنند که آیا منبع تعیین کننده حساسیت به COVID-19 در 12q24.13، یعنی ناحیه chr12q24.13، به هم متصل است یا خیر. با شدت SARS-CoV-2. این تیم داده‌های عملکردی، ژنومی و بالینی این منبع مرتبط با شدت SARS-CoV-2 را نشان داد.
در یک تحلیل موردی، نویسندگان 3084 شرکت‌کننده COVNET را ارزیابی کردند و بیماران مبتلا به کووید-19 غیر بستری و بستری در بیمارستان را مقایسه کردند و بیماران را به ترتیب با اصل و نسب اروپایی (1035 در مقابل 1214) و میراث آفریقایی (324 در مقابل 511) مقایسه کردند. آنها ویژگی های عملکردی هاپلوتیپ های OAS1 مرتبط با شدت عفونت SARS-CoV-2 را بررسی کردند.
دانشمندان بیان ایزوفرم های OAS1 را در داده های توالی RNA چندگانه (RNA-seq) اندازه گیری کردند تا بررسی کنند که آیا کمبود پروتئین مشاهده شده OAS1 تحت تأثیر کنترل ژنتیکی بیان RNA پیام رسان (mRNA) قرار دارد یا خیر. آنها یک RNA-seq نانوپور آکسفورد را در سلول‌های A549 و HT1376 در ابتدا و پس از درمان با IFN-β برای بررسی اثرات اتصال اگزون 3 بر رونوشت‌های OAS1 انجام دادند.
علاوه بر این، تیم Caco2، سلول‌های روده‌ای مجاز به عفونت (هتروزیگوت برای OAS1 rs1131454 و rs10774671) به IFN-λ 4 ساعت یا IFN-β عفونت قبل و بعد از SARS-CoV-2 برای ارزیابی اینکه آیا درمان با IFN ممکن است عفونت ویروسی را کاهش دهد یا از آن جلوگیری کند. درونکشتگاهی.
نتایج و نتیجه گیری
در ارزیابی 2249 و 835 بیمار با اجداد اروپایی و آفریقایی، هاپلوتیپ مشترک OAS1 متشکل از آلل‌های خطر خاص مشتق شده از دو نوع OAS1 (rs1131454-A و rs10774671-A) با احتمال بیماری بستری در بیمارستان مرتبط بود. به ترتیب با COVID-19 غیر بستری در مقابل بستری در بیمارستان. در واقع، در یک آزمایش بالینی با استفاده از IFN-λ1 پگیله شده (PEG IFN-λ1)، این هاپلوتیپ OAS1 با کاهش پاکسازی SARS-CoV-2 مرتبط بود.
درونکشتگاهی ارزیابی‌ها و ارزیابی‌های بیوانفورماتیک نقش عملکردی دو مرتبط را آشکار کردند OAS1 انواع اگزونیک که هاپلوتیپ خطر را تشکیل می دهند. فراوانی پروتئین OAS1 توسط آلل‌های اختصاصی انسانی مشتق‌شده rs1131454-A و rs10774671-A به دلیل کنترل آلل خاص پیوند و پوسیدگی با واسطه بی‌معنی (NMD) کاهش یافت.
نویسندگان فرض می‌کنند که آلل‌های غیرخطر rs1131454-G و rs10774671-G دو نوع از رونوشت‌های OAS1 در برابر NMD محافظت می‌کنند. آلل rs10774671-G، که منجر به ایزوفرم OAS1-p46 می شود، به اثر عملکردی اصلی کمک می کند.
در همین حال، rs1131454-G با تولید یک تقویت کننده اتصال اگزونیک (ESE) که افزودن اگزون بلند 3 را افزایش می دهد، کمک مستقل و اضافی می کند و در نتیجه از حذف OAS1-p42 یا OAS1-p46 توسط NMD جلوگیری می کند. آلل های G بدون خطر هر دو نوع، رایج ترین ایزوفرم OAS1 مقاوم در برابر NMD، یعنی OAS1-p46-long را تولید می کنند. برعکس، در حالی که هاپلوتیپ حاوی rs10774671-A اما آلل rs1131454-G ایزوفرم OAS1-p42 را تشکیل می دهد که بیان متوسط و سطوح مقاومت NMD را نشان می دهد، آلل خطر A از دو نوع OAS1-p4 مشکوک به NMD و با بیان کم OAS1-p4 است.
محققان به این نتیجه رسیدند که بیان کمتر OAS1 ناشی از هاپلوتیپ مشترک از طریق ارتباط آن با پاکسازی SARS-CoV-2 و خطر بستری شدن در بیمارستان COVID-19 به شدت بیماری کمک می کند. یافته‌های اکتشافی حاکی از آن است که درمان اولیه با pegIFN-λ1 ممکن است بتواند کمبود بیان OAS1 را که باعث پاکسازی ویروسی ضعیف در افراد با هاپلوتیپ خطر OAS1 می‌شود، جبران کند، که مستلزم بررسی بیشتر در کارآزمایی‌های بالینی است. علاوه بر این، یافته‌های مطالعه، فرآیندهای مولکولی را روشن می‌کند که با استفاده از آنها درمان اولیه IFN می‌تواند پاکسازی SARS-CoV-2 را تسریع کند و شدت COVID-19 را کاهش دهد.