تجزیه و تحلیل ساختاری پروتئاز اصلی از کروناویروس های دلتا و گاما

پیامدهای مخرب همه‌گیری کووید-19 نیاز به توسعه مهارکننده‌های پان-کرونا ویروس را نشان می‌دهد. در این زمینه، یافته‌های مطالعه حاضر اطلاعاتی را برای طراحی چنین بازدارنده‌هایی فراهم می‌کند. Mpro یک هدف جذاب برای توسعه مهارکننده‌های پان کروناویروس است زیرا ساختار آن بین ویروس‌های کرونا بسیار محافظت می‌شود.

*اطلاعیه مهم

دلتا-کرونا ویروس HKU15 و گاما-کرونا ویروس SW1 به ترتیب از خوک و نهنگ بلوگا جدا شده اند. از آنجایی که این پستانداران در نزدیکی انسان زندگی می کنند، خطر انتقال بیشتر این ویروس ها به انسان توسط انسان و دام وجود دارد. بنابراین، شناسایی ساختاری این ویروس‌ها و شناسایی مکان‌های فعال برای طراحی بازدارنده‌های پان کروناویروس، نیاز روز است.

بخش دیگر زیر سایت S2 شامل باقیمانده‌هایی از حلقه 40 است که بین ویروس‌های کرونا بسیار متغیر است. این تغییرات نشان می‌دهد که بهینه‌سازی موقعیت P2 مهارکننده‌های کووالانسی برای تولید مهارکننده‌های پان کروناویروس چالش‌برانگیزترین کار است.

این مطالعه ساختارهای کریستالی انواع Mpro متصل به مهارکننده را از دلتا-کرونا ویروس مشتق شده از خوک و گاما-کرونا ویروس مشتق شده از نهنگ بلوگا ارائه می دهد. اعتقاد بر این است که این دو کروناویروس آلوده به پستانداران از پرندگان منشأ می گیرند. از آنجایی که خوک و نهنگ هر دو در نزدیکی انسان زندگی می کنند، خطر انتقال بیشتر این ویروس ها به انسان از طریق مشترک انسان و دام را نمی توان نادیده گرفت.

به طور کلی، تجزیه و تحلیل‌ها نشان داد که مهارکننده‌های مولکول کوچک کووالانسی به گونه‌های Mpro مربوطه در حالت اتصال متعارف خود با بازآرایی‌های جزئی متصل می‌شوند.

مقایسه ساختارهای Mpro بین کروناویروس‌ها

تجزیه و تحلیل مطالعه نشان داد که توالی‌ها و ساختارهای اسید آمینه در زیر سایت S2 Mpro بین ویروس‌های بتا، دلتا و گاما کرونا تفاوت زیادی دارند. این زیر سایت شامل بقایایی از حلقه 180 است که سازگار است و بسته به پپتید بستر یا مهارکننده محدود شده، ساختار را تغییر می دهد.

منبع

ساختار کریستالی گاما-کرونا ویروس Mpro با یا بدون یک مهارکننده کووالانسی محدود شده در محل فعال تعیین شد.

بازدارنده به آلدهید تبدیل شد و دو مکان فعال را از طریق اتصال کووالانسی به کاتالیزور Cys142 اشغال کرد.

کرونا ویروس‌های مشترک بین انسان و دام هستند که می‌توانند باعث عفونت‌های شدید تنفسی، گوارشی و کبدی در حیوانات و انسان شوند. انتقال ویروس‌های مشترک انسان و دام از حیوانات به انسان باعث سه شیوع بزرگ شده است، از جمله سندرم حاد تنفسی (SARS)، سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS) و بیماری همه‌گیر بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19).

تیمی از دانشمندان مستقر در ایالات متحده اخیراً ساختارهای کریستالی متصل به بازدارنده پروتئازهای اصلی (Mpro) کروناویروس های دلتا و گاما جدا شده از پستانداران را تعیین کرده اند. مطالعه در حال حاضر در دسترس است bioRxiv* سرور پیش چاپ

زمینه

گونه‌های ویروسی کشنده مسئول این شیوع از خانواده بتا-کرونا ویروس هستند. آلفاکروناویروس ها همچنین به عنوان عامل عفونت های تنفسی خفیف در انسان شناخته شده اند. اخیراً گونه های ویروسی از جنس دلتا و گاما پیدا شده است که پستانداران را آلوده می کند.

تجزیه و تحلیل ساختاری Mpro متصل به بازدارنده نشان داد که محل فعالی که بین دامنه‌های I و II در هر دو پروتومر قرار دارد برای اتصال لیگاند قابل دسترسی است و دامنه مارپیچی C ترمینال III دیمرسازی را تسهیل می‌کند.

بر اساس این مشاهدات، دانشمندان پیشنهاد می‌کنند که قسمت لوسین در موقعیت P2 باید در حین طراحی مهارکننده‌های بالقوه پان کروناویروس حفظ شود.

به طور خاص، فعالیت گسترده مهارکننده‌ها به نصف لوسین مشترک در موقعیت P2 آنها بستگی دارد. هر گونه تغییر در این موقعیت برای افزایش کارایی یک بازدارنده در برابر یک نوع خاص ممکن است اتصال آن به سایر انواع Mpro را لغو کند.

تجزیه و تحلیل ساختاری دلتا-کروناویروس Mpro نشان داد که مهارکننده در محل فعال با حالت اتصالی مشابه آنچه در سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2)، عامل بیماری‌زای همه‌گیری COVID-19 مشاهده می‌شود، متصل می‌شود. علی‌رغم حالت‌های اتصال مشابه، تغییری در درجه بسته‌بندی بین دو نوع ویروسی به دلیل تفاوت در توالی‌های اسید آمینه در سایت‌های فعال مربوطه مشاهده شد.

در مطالعه حاضر، دانشمندان ساختارهای کریستالی Mpro متصل به بازدارنده را که از HKU15 و SW1 مشتق شده است، تعیین کردند.

ساختارهای کریستالی Mpro از دلتا و گاما کرونا

تجزیه و تحلیل ساختاری Mpro متصل به بستر SARS-CoV-2 که در این مطالعه انجام شد نشان داد که بسیاری از مهارکننده‌های موجود در حال حاضر از پوشش بستر در موقعیت P2 بیرون زده‌اند. این برجستگی ها مسئول ظهور جهش های مقاومتی و سرکوب فعالیت پان کروناویروس هستند.

اهمیت مطالعه