دانشمندان راهی برای هدف قرار دادن بخش‌های دایره‌ای گریزان DNA کشف کرده‌اند که باعث بقا در برخی از تهاجمی‌ترین سرطان‌ها می‌شود و راه را برای درمان‌های آینده هموار می‌کند.
در سه مقاله پیشگامانه که امروز در طبیعتدانشمندان تیم چالش‌های بزرگ سرطان eDyNAmiC و همکاران بین‌المللی آنها در موسسه فرانسیس کریک و دانشگاه کالج لندن (UCL) رفتار منحصربه‌فرد DNA خارج کروموزومی (ecDNA)، ساختارهای کوچک و دایره‌ای DNA را که در برخی از دی‌ان‌ای رایج است، روشن کرده‌اند. سخت ترین درمان های سرطان
تحقیقات، برای اولین بار، چگونگی هدف قرار دادن سلول‌های سرطانی حاوی این DNA بدخیم را مشخص می‌کند، کشفی که می‌تواند سرطان‌های تهاجمی مانند گلیوبلاستوما، سرطان سینه سه‌گانه منفی یا سرطان ریه کوچک را بسیار آسان‌تر کند آینده
این تحقیق نشان می‌دهد که ecDNA چقدر در میان سرطان‌ها رایج است و توضیح می‌دهد که چگونه تومورها را قادر می‌سازد تا ژنوم خود را به سرعت تغییر دهند تا در مقابل درمان مقاومت کنند.
در یک مقاله، محققان دارویی را شناسایی کردند که به طور خاص سلول‌های سرطانی حاوی ecDNA را هدف قرار داده و از بین می‌برد و در عین حال سلول‌های طبیعی را حفظ می‌کند.
تیم eDyNAmiC توسط Cancer Grand Challenges، یک ابتکار تحقیقاتی که توسط Cancer Research UK و موسسه ملی سرطان ایالات متحده تأسیس شده است، و توسط یک تیم بین المللی شامل دانشمندان در Stanford Medicine، موسسه فرانسیس کریک و دانشگاه کالج لندن تولید شده است.
تحقیقات جدید بیشتر در مورد ساختار ecDNA نشان می‌دهد و نشان می‌دهد که چگونه داروهای سرطان آینده می‌توانند آن را هدف قرار دهند تا بیماری را در مسیر خود متوقف کنند.
بسیاری از تهاجمی‌ترین سرطان‌ها برای بقا به DNA هسته‌ای وابسته هستند و با پیشرفت این سرطان‌ها، DNA هسته‌ای مقاومت آنها را در برابر درمان افزایش می‌دهد و گزینه‌های کمی برای بیماران باقی می‌گذارد. با هدف قرار دادن ecDNA، می‌توانیم خون این تومورهای بی‌رحم را قطع کنیم و یک تشخیص وحشتناک را به تشخیصی قابل درمان تبدیل کنیم.
دکتر دیوید اسکات، مدیر چالش های بزرگ سرطان، تحقیقات سرطان انگلستان
دکتر پل میشل، رهبر تیم eDyNAmiC و استاد پاتولوژی در پزشکی استنفورد، گفت:
ما فکر می‌کردیم که ساختار ژنوم‌های سرطانی را درک کرده‌ایم، اما در واقع، چیزی بسیار مهم وجود نداشت تغییرات ژنتیکی را تسهیل نمی‌کند، بلکه استراتژی‌های حیله‌گری را که سلول‌های سرطانی برای فرار از درمان، سرکوب سیستم ایمنی و زنده ماندن استفاده می‌کنند، برجسته می‌کند. و امیدوارم این اکتشافات به نفع بیماران باشد.” کسانی که از تهاجمی ترین انواع سرطان رنج می برند“.
DNA ما معمولاً در ساختارهایی به نام کروموزوم که تقریباً در هر سلول بدن یافت می شود ذخیره می شود. آنها اطمینان حاصل می کنند که وقتی سلول ها تقسیم می شوند، DNA آنها به طور دقیق در سلول های جدید کپی می شود.
با این حال، ecDNA خارج از کروموزوم ها در دایره های کوچکی از مواد ژنتیکی سرکش وجود دارد. این ذرات فراری ژن‌های مهم سرطان‌زا را حمل می‌کنند و از قوانین مشابه DNA کروموزومی پیروی نمی‌کنند و به سلول‌های سرطانی اجازه می‌دهند تا به سرعت سازگار شوند، از درمان فرار کنند و به‌طور غیرقابل کنترلی رشد کنند.
وجود ecDNA در سلول‌های طبیعی انسان نادر است و هنگامی که ظاهر می‌شود، اغلب با بیماری‌های خاص یا فرآیندهای سلولی غیرطبیعی همراه است.
آزمایشگاه دکتر میشل در دانشگاه استنفورد برای اولین بار نقش مهمی را که ecDNA در ایجاد و مقاومت در برابر درمان سرطان‌های تهاجمی ایفا می‌کند در مقاله مهمی که در سال 2014 منتشر شد، کشف کرد.
در سال 2022، ابتکار چالش های بزرگ سرطان (CGC) 20 میلیون پوند به دکتر میشل و تیمی از کارشناسان شناخته شده بین المللی، از جمله رهبران تحقیقاتی، دکتر هوارد چانگ و دکتر مریم جمال هنجانی، اهدا کرد تا دانش خود را در مورد ecDNA ارتقا دهند. .
مقالاتی که امروز منتشر شده اند نشان دهنده برخی از مهم ترین اکتشافات تیم CGC eDyNAmiC است که متشکل از دانشمندان 13 موسسه تحقیقاتی از سراسر جهان است.
مهمترین یافته های هر مقاله:
مقاله اول: زیست شناسی منحصر به فرد ECDNA
ecDNA نقش منحصر به فرد و آشفته ای در سرطان ایفا می کند. برخلاف تکثیر منظم DNA طبیعی، ecDNA به روشی سریع و غیرقابل پیش‌بینی تکثیر می‌شود و ساختار ژنتیکی آن را در طول چند نسل به طرز چشمگیری تغییر می‌دهد. این هرج و مرج به نفع تومور است و آن را قادر می سازد به سرعت رشد کند، به طور تهاجمی گسترش یابد و در برابر درمان مقاومت کند.
- ساختار باز ecDNA دسترسی آسان به ماشین سلولی مسئول تبدیل ژن ها به پروتئین هایی را فراهم می کند که عملکردهایی را در سلول انجام می دهند. این منجر به تقویت فعالیت ژن های ایجاد کننده سرطان در تومور می شود.
- برخی از ecDNA ها می توانند با هم به سلول های جدید منتقل شوند و قوانین معمول وراثت ژنتیکی را زیر پا بگذارند و به سلول ها اجازه دهند فواید متعددی را به طور همزمان به ارث ببرند. در موارد دیگر، ecDNAها در طول تقسیم سلولی به طور نابرابر توزیع می شوند و تنوع بیشتری ایجاد می کنند. این فرآیندها با هم به سلول‌های سرطانی کمک می‌کنند تا سریع‌تر از سلول‌های طبیعی سازگار شوند و رشد کنند.
- محققان تشخیص دادند که ecDNA می‌تواند حاوی «انکوژن‌های نوع‌دوستانه» باشد که صرفاً برای افزایش فعالیت سایر ژن‌های سرطانی وجود دارد.
- به طور کلی، انعطاف پذیری و تغییرات ساختاری سریع ecDNA آن را به ابزاری قدرتمند برای سلول های سرطانی برای سازگاری و بقا در محیط های چالش برانگیز تبدیل می کند.
مقاله دوم: اثر ECDNA در کلینیک
بیماران مبتلا به سرطان های حاوی ecDNA عموماً پیامدهای بدتری دارند و میزان ecDNA در طول درمان افزایش می یابد، که نشان می دهد ecDNA ممکن است در مقاومت درمانی نقش داشته باشد.
با استفاده از داده های پروژه 100000 ژنومی ژنومیکس انگلستان که در کتابخانه ملی تحقیقات ژنوم قرار دارد، داده های توالی یابی کل ژنوم از نزدیک به 15000 بیمار سرطانی در 39 نوع تومور مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. محققان موسسه فرانسیس کریک و eDyNAmiC کشف کردند که eDNA چقدر در سرطان مهم است:
- تقریباً 17.1 درصد از نمونه‌های تومور از این مجموعه داده حاوی ecDNA بودند که به‌ویژه نرخ بالایی در سرطان پستان مشاهده شد.
- اکثر سرطان‌ها در این مجموعه داده‌ها در مراحل اولیه بودند، که نشان می‌دهد شیوع واقعی ecDNA ممکن است بیشتر باشد، زیرا تمایل دارد در مراحل بعدی سرطان بیشتر ظاهر شود.
- برخی از امضاهای جهشی یافت شده در DNA تومور، مانند موارد مرتبط با سیگار کشیدن، ارتباط مثبتی با حضور ecDNA دارند.
- آنها دریافتند که ecDNA ها فقط حامل ژن های محرک سرطان نیستند. آنها همچنین حاوی ژن هایی هستند که به سلول های سرطانی کمک می کند تا از سیستم ایمنی فرار کنند. این پیامدهای مهمی برای پاسخگویی بیماران با سطوح بالای ecDNA به ایمونوتراپی دارد.
دکتر کریس بیلی، محقق eDyNAmiC در موسسه فرانسیس کریک، گفت:
“این کار نشان داده است که چگونه ecDNA ها در سرطان رایج هستند و چگونه حضور آنها اغلب با بقای ضعیف بیماران مرتبط است. ما دریافتیم که علاوه بر تحریک رشد سرطان، بسیاری از ecDNA ژن هایی را حمل می کنند که می توانند سیستم ایمنی را سرکوب کنند، که ممکن است به جلوگیری از تومورها کمک کند. ” این کار راه را برای تحقیقات آینده با هدف کاهش تکثیر ecDNA با امید به بهبود نتایج برای بیماران سرطانی هموار می کند.
این کار از آزمایشگاه تکامل سرطان و ناپایداری ژنوم تحت نظارت پروفسور چارلز سوانتون در موسسه فرانسیس کریک و با همکاری تیم eDyNAmiC است.
مقاله 3: اولین دارویی که ECDNA را هدف قرار داد
زیست‌شناسی منحصربه‌فرد ecDNA مزایای عمده‌ای را برای تومورهایی که در آن زندگی می‌کنند ارائه می‌کند، اما همچنین هدفی را روی پشت آنها ترسیم می‌کند. در این مقاله، محققان دارویی (BBI-2779، توسعه یافته توسط شرکت بیوتکنولوژی Boundless Bio) را شناسایی می‌کنند که به طور خاص سلول‌های سرطانی حاوی ecDNA را هدف قرار می‌دهد و از بین می‌برد و در عین حال سلول‌های طبیعی را حفظ می‌کند.
در آزمایش‌هایی که روی موش‌ها انجام شد، BBI-2779 به طور موثر رشد تومور را کاهش داد و از مقاومت به داروی سرطان دیگری که در این مطالعه استفاده شد جلوگیری کرد.
BBI-2779 با هدف قرار دادن پروتئینی به نام CHK1 کار می کند که نقش محافظتی در هنگام کپی کردن DNA خود توسط ecDNA ایفا می کند.
دو ماشین مولکولی در امتداد ecDNA حرکت می‌کنند – یکی آن را کپی می‌کند، دیگری آن را می‌خواند تا پروتئین بسازد – اما مانند دو قطار که در یک مسیر حرکت می‌کنند، باید به نوبت با هم برخورد کنند یا خطر برخورد را داشته باشند. در سلول های سرطانی که حاوی ecDNA هستند، این فرآیند ظریف همیشه در خطر آسیب شدید به DNA است.
برای جلوگیری از این اتفاق، سلول ها به شدت به CHK1 متکی هستند، اما وقتی CHK1 توسط BBI-2779 مهار می شود، قادر به ترمیم آسیب DNA نیستند و منجر به مرگ آنها می شود.
مهارکننده‌های CHK1 به دلیل توانایی آنها در تداخل با رشد سلولی، مدتی است که در حال توسعه بالینی بوده‌اند، اما توسعه BBI-2779 به ویژه امیدوارکننده است. این روش مؤثرتر و بسیار انتخابی است و می تواند برای بیمارانی که دارای ecDNA هستند سودمند باشد و راه روشن تری برای شناسایی بیمارانی که ممکن است بهتر پاسخ دهند ارائه دهد. این پیشرفت می تواند راه را برای گزینه های درمانی هدفمندتری برای سرطان های تهاجمی هموار کند.
این تیم با تکیه بر کار خود، در حال بررسی چگونگی اختلال ecDNA در سیستم ایمنی و بررسی راه‌هایی برای فعال‌سازی مجدد آن هستند. آنها همچنین مکانیسم های پیچیده دیگری را در ارتباط با ecDNA نشان می دهند که امیدوارند توسط درمان های جدید مورد هدف قرار گیرند.
Boundless Bio این تحقیق را ادامه می دهد تا مشخص کند آیا BBI-2779 همان اثر را در بیماران انسانی خواهد داشت یا خیر. را