تحقیقات نشان می دهد که چگونه ژن ایجاد کننده سرطان بر تنوع ژنتیکی در سرطان پروستات تأثیر می گذارد



محققان موسسه سرطان بارتز (BCI) در دانشگاه کوئین مری لندن، موسسه ایتالیایی پزشکی ژنومیک و دانشگاه میلان نقش جدیدی را برای یک ژن سرطان‌زا در کنترل یک فرآیند ژنتیکی مهم که زیربنای تنوع ژنتیکی در پروستات است شناسایی کرده‌اند. سرطان.

این یافته ها که امروز در گزارش های سلولی، نشان می دهد که چگونه این ژن بر تولید انواع ژنتیکی در سرطان پروستات تأثیر می گذارد که ممکن است عود بیماری را پیش بینی کند و اهداف دارویی جدید را برای بهبود بقای بیمار نشان دهد.

سرطان پروستات شایع ترین سرطان مردانه در جهان است و علت اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان مردان است. این در ساختار ژنتیکی خود بسیار متغیر است، که تشخیص و درمان را دشوار می کند، زیرا یک رویکرد یک اندازه مناسب برای درمان بیماران وجود ندارد. آگاهی از محرک‌های تنوع ژنتیکی به ما کمک می‌کند بیماری را بهتر درک کنیم و درمان‌ها را بهبود ببخشیم.»


دکتر پرابهاکار راجان، نویسنده ارشد، رهبر گروه در BCI و مشاور جراح اورولوژی در Barts Health NHS Trust

پیوند جایگزین فرآیندی است که در آن بخش‌هایی از ژن‌ها برای ایجاد ترکیب‌های متفاوتی از کد ژنتیکی به نام «واریته‌های پیوند» که دستورالعمل‌های ساخت پروتئین‌ها را ارائه می‌دهند، به هم می‌ریزند. از طریق پیوند جایگزین، یک ژن می‌تواند چندین پروتئین مختلف را که در سطوح مختلف بیان می‌شوند و عملکردهای مختلفی در سلول دارند، کد کند.

پیرایش جایگزین یک فرآیند مهم برای تنظیم بیان ژن و ایجاد تنوع ژنتیکی و پروتئینی در سلول های طبیعی است. با این حال، در بسیاری از انواع سرطان، از جمله سرطان پروستات، مختل می شود.

در این مطالعه، تیم شناسایی کردند که ژن ایجادکننده سرطان FOXA1 یک تنظیم کننده کلیدی پیوند جایگزین در سرطان پروستات است و ممکن است تولید انواع اسپلایس را که بر عود بیماری و بقای بیمار تأثیر می‌گذارند، کنترل کند.

FOXA1 پیوند جایگزین را در سرطان پروستات تنظیم می کند

FOXA1 نوعی پروتئین است که به عنوان عامل رونویسی پیشگام شناخته می شود. فاکتورهای رونویسی می‌توانند انتخاب کنند که کدام ژن در DNA به دستورالعمل‌های مورد استفاده برای ساخت پروتئین‌ها در سلول‌های ما رونویسی می‌شود و سرعتی که این اتفاق می‌افتد. به عنوان یک عامل پیشگام، FOXA1 DNA را برای اتصال توسط فاکتورهای رونویسی مجزا باز می کند. مشخص شده است که تغییرات FOXA1 باعث شروع و پیشرفت سرطان پروستات می شود.

با ارزیابی پیوند جایگزین در مدل‌های رده سلولی و موارد اولیه سرطان پروستات، تیم دریافتند که سطوح بالای FOXA1 تنوع ژنتیکی را نسبت به انواع اسپلایس محدود می‌کند که دارای مزایای عملکردی برای سلول‌های سرطانی هستند. بررسی‌ها نشان داد که FOXA1 انواع اسپلایس را که در سطوح بالا در سلول‌ها وجود دارند و انواع اسپلایس خاموش شده در سطوح پایین بیان می‌شوند، ترجیح می‌دهد، بنابراین تنوع پیوند در سرطان پروستات را کاهش می‌دهد.

دکتر راجان گفت: “این یافته منحصربه‌فرد قبلاً برای کنترل‌کننده‌های پیوند جایگزین نشان داده نشده بود و ممکن است به این معنی باشد که FOXA1 سلول‌های سرطانی پروستات را هدایت می‌کند تا به روشی خاص عمل کنند که ممکن است برای بیماران مضر باشد.”

پروفسور ماتئو سردا، استادیار دانشگاه میلان و رهبر گروه در موسسه ایتالیایی پزشکی ژنومیک، افزود: برای اولین بار نشان می‌دهیم که یک بازیکن اولیه مقررات رونویسی نیز مسئول تنظیم دقیق پیوند جایگزین.”

اهداف جدید بالقوه برای درمان

برای تعیین اینکه آیا پیوند جایگزین کنترل شده با FOXA1 تأثیری بر بقای بیمار دارد یا خیر، تیم داده‌های بالینی بیش از 300 بیمار مبتلا به سرطان اولیه پروستات را که از طریق The Cancer Genome Atlas در دسترس است، تجزیه و تحلیل کردند.

اگرچه سطوح بالای FOXA1 تنوع پیوند را کاهش می‌دهد، تیم دریافت که FOXA1 گنجاندن بخش‌های ژنتیکی در انواع اسپلایس را افزایش می‌دهد که نشانگرهای قوی عود سرطان پروستات هستند. با استفاده از رده‌های سلولی سرطان پروستات، تیم تحقیقاتی نشان داد که گنجاندن یک بخش ژنتیکی خاص در گونه‌ای از پیوند ژنی به نام FLNA ژنی که توسط FOXA1 کنترل می‌شود، مزیت رشدی را به سلول‌های سرطانی پروستات می‌دهد که ممکن است باعث عود زودهنگام بیماری شود.

دکتر راجان گفت: “این مطالعه نشان می دهد که چگونه می توانیم از قدرت ژنومیک برای دستیابی به اکتشافات علمی مهم در مورد چگونگی کنترل تنوع ژنتیکی در سرطان پروستات استفاده کنیم. امیدواریم یافته های ما با شناسایی نشانگرهای دقیق تر عود بیماری و پتانسیل جدید تاثیر بالینی داشته باشد. اهداف مواد مخدر.”

این تیم اکنون می‌خواهد بیشتر آزمایش کند که آیا انواع پیوندی که آنها شناسایی کرده‌اند که با عود سرطان مرتبط هستند در پیش‌بینی عود بیماری در واقعیت مفید هستند یا خیر، و آزمایش‌هایی را برای تعیین اینکه آیا هدف قرار دادن این ژن‌ها می‌تواند نشان‌دهنده راه‌های جدیدی برای درمان سرطان پروستات باشد، انجام دهند.

کار دکتر راجان روی این مطالعه با کمک مالی از تحقیقات سرطان انگلستان، خیریه بارتز، خیریه ارکید، کالج سلطنتی جراحان انگلستان و بنیاد اورولوژی حمایت شد.

کار پروفسور سردا روی این مطالعه با کمک مالی AIRC، Fondazione Compagnia di San Paolo، و Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro Onlus از طریق Fondazione del Piemonte per l’Oncologia حمایت شد.

منبع:

دانشگاه کوئین مری لندن



منبع