در این مطالعه، تیم بر روی علامت متیلاسیون در هیستون H3 لیزین 79 (H3K79me2) متمرکز شد. در سلول های انسانی، این علامت در ژن هایی که به طور فعال بیان می شوند یافت می شود. از دست دادن H3K79me2 در جنین پستانداران می تواند منجر به ناهنجاری های رشدی متعدد از جمله اختلال در رشد، اتساع قلب و مرگ شود. از سوی دیگر، H3K79me2 در سطوح غیرطبیعی بالا و در مکان‌های نامناسب (به عنوان مثال، ژن‌های محرک سرطان) در انواع سرطان‌ها مانند لوسمی دوران کودکی یافت شده است.
هر نوع سلول در بدن انسان (به استثنای برخی موارد) دقیقاً حاوی همان توالی DNA است که به عنوان ژن شناخته می شود. بنابراین، برای ساختن یک نوع سلول خاص (به عنوان مثال، یک سلول بنیادی، یک نورون)، هر سلول باید به دقت انتخاب کند که کدام ژن را بیان کند. این فرآیند بنیادی با تغییرات متنوعی از پروتئین‌های هیستون تنظیم می‌شود، که قبلاً به عنوان قرقره‌ای صرف برای بسته‌بندی DNA در هسته سلول‌های ما تصور می‌شد. اکنون می دانیم که این تغییرات هیستون برچسب ها یا علائمی روی کروماتین هستند که به عنوان کلیدهای اصلی برای تنظیم ژن ها عمل می کنند – آنها تعیین می کنند که کدام مجموعه از ژن ها در یک سلول باید در زمان مناسب و در سمت راست “روشن” یا “خاموش” باشند. وسعت تنظیم نادرست این فرآیند اساسی زمینه ساز بسیاری از بیماری های شدید انسانی مانند سرطان است.
لین، جی. و همکاران (2023) منین علامت H3K79me2 را در زمینه نوکلئوزومی “خوانده” می کند. علوم پایه. doi.org/10.1126/science.adc9318.
منبع
کلید موفقیت نه تنها “طعمه” بلکه یک “قلاب” طراحی شده است که مجهز به یک گروه شیمیایی فعال شده با نور است تا “خوانندگان” را هنگام قرار گرفتن در معرض نور UV جذب کند.”
برای درک اینکه منین چگونه علامت H3K79me2 را “خواند” می کند، تیم یک فناوری پیشرفته به نام میکروسکوپ الکترونی کرایو را برای تجسم جزئیات مولکولی این برهمکنش اتخاذ کردند. پروفسور لی می گوید: «کشف جزئیات نحوه اتصال منین به متیلاسیون H3K79 کلید طراحی داروهای جدید برای درمان سرطان های مرتبط با H3K79me2 است.
یک تیم تحقیقاتی از دانشگاه هنگ کنگ (HKU) به سرپرستی پروفسور شیانگ دیوید لی از دپارتمان شیمی با همکاری دکتر یوانلیانگ ژای از دانشکده علوم زیستی HKU و دکتر جیسون وینگ هون ونگ و دکتر شیوکونگ بائو از دانشکده HKU علوم زیست پزشکی اخیراً پیشرفتی کلیدی در درک اینکه چگونه اطلاعات ژنتیکی رمزگذاری شده در DNA ما “خوانده” می شود و چرا اشتباهات در “خواندن” چنین اطلاعاتی اغلب می تواند منجر به نقص رشد یا سرطان شود، ایجاد کرده است. این یافته ها اخیرا در منتشر شده است علوم پایه.
با این حال، “خوانندگان” بسیاری از علائم هیستون هنوز ناشناخته هستند، که توانایی ما را برای درک نقش آنها در تنظیم ژن محدود می کند. علاقه دیرینه آزمایشگاه پروفسور لی، توسعه رویکردهای شیمیایی جدید برای شناسایی «خوانندگان» هیستون است که یافتن آنها با استفاده از روش‌های بیولوژیکی سنتی ممکن است دشوار باشد. یکی از این روش‌ها از پپتید حاوی علامت هیستون (یعنی قطعه کوچکی از پروتئین هیستون) استفاده می‌کند که به عنوان طعمه برای «ماهیگیری» برای «خوانندگان» که علامت را تشخیص می‌دهند، عمل می‌کند.
لی گفت: «برای جذب «خوانندگان» H3K79me2، باید «طعمه» و «قلاب» خود را ارتقا دهیم. اما بی اهمیت نبود. آزمایشگاه لی بیش از پنج سال را صرف توسعه ابزار جدید خود کرد. آنها به جای استفاده از قطعه کوچکی از پروتئین هیستون، یک نوکلئوزوم دست نخورده را با یک “قلاب” سه عملکردی ارتقا یافته و H3K79me2 به عنوان طعمه سنتز کردند (شکل 2). با استفاده از این فناوری جدید، تیم با موفقیت پروتئینی به نام منین را به عنوان «خواننده» H3K79me2 شناسایی کرد.
انواع مختلف علائم هیستون به عنوان سیگنال های سلولی برای کنترل ماشین آلات مختلف مرتبط با کروماتین که بیان ژن، تکثیر DNA و ترمیم آسیب را تنظیم می کنند، عمل می کنند. یکی از چالش های زیست شناسی کروماتین این است که چگونه علائم هیستون خاص برای دستیابی به عملکرد بیولوژیکی خود تفسیر می شوند. برای پاسخ به این سوال، یافتن «خوانندگان» ضروری است، دسته‌ای از پروتئین‌ها که نشانه‌های هیستون خاصی را تشخیص می‌دهند و با بالا یا پایین کردن بیان ژن‌ها، آنها را ترجمه می‌کنند.
مرجع مجله:
منبع:
کار پیشگامانه لی و همکارانش درک ما را از فرآیندهای بیولوژیکی اساسی تنظیم ژن ارتقا داده است. این یافته ها همچنین فرصت های جدیدی را برای توسعه عوامل درمانی جدید برای درمان بیماری های انسانی ناشی از سطوح غیر طبیعی متیلاسیون H3K79 باز می کند.
پروفسور شیانگ دیوید لی، گروه شیمی، HKU
علیرغم اهمیت بیولوژیکی آن در تنظیم ژن، مکانیسم چگونگی “ترجمه” این علامت مشخص نیست، زیرا “خوانندگان” H3K79me2 از زمان کشف آن در 20 سال پیش پیدا نشده اند. در واقع، طی سال‌ها، بسیاری از آزمایشگاه‌ها رویکردهای مختلفی را برای جستجوی این «خوانندگان» امتحان کرده‌اند. پروفسور لی گفت: “شناسایی “خوانندگان” H3K79me2، حتی با رویکردهای شیمیایی جدید که قبلا توسعه داده بودیم، چالش بزرگی است. دو مانع بزرگ برای غلبه بر وجود دارد. اول، “خواندن” علائم ممکن است نه تنها خود علامت، بلکه کل هیستون و حتی مجموعه هیستون-DNA به نام نوکلئوزوم را نیز شامل شود. به عبارت دیگر، تشخیص H3K79me2 توسط “خوانندگان” آن ممکن است به یک زمینه نوکلئوزومی یا کروماتین بومی نیاز داشته باشد. دوم، تعامل بین “خوانندگان” و H3K79me2 می تواند ضعیف یا حتی گذرا باشد و در نتیجه به راحتی در طول فرآیند “ماهیگیری” از بین برود.