ترکیب دارویی تنها ممکن است یک استراتژی جدید امیدوارکننده برای درمان بیماران سرطان پروستات ارائه دهد



بر اساس یک مطالعه جدید روی موش و سلول های انسانی، یک ترکیب دارویی به طور همزمان از چند جهت به سرطان پروستات که درمان آن سخت است، حمله می کند. بر اساس تحقیقات جدید دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس، سلول های ایمنی را تحریک می کند، به سلول های ایمنی کمک می کند تا به تومور نفوذ کنند و توانایی تومور برای سوزاندن تستوسترون به عنوان سوخت را قطع می کند. این دارو ممکن است یک استراتژی جدید امیدوارکننده برای درمان بیمارانی ارائه دهد که تومورهایشان به درمان استاندارد پاسخ نمی‌دهد.

این مطالعه به صورت آنلاین در مجله Nature Communications منتشر شده است.

سرطان پروستات به دلیل مقاومت در برابر درمان‌های استانداردی که تستوسترون را مسدود یا کاهش می‌دهند، بدنام می‌شود که باعث رشد این تومورها می‌شود. و مانند بسیاری از تومورهای جامد، سرطان پروستات نیز مقاومت سرسختانه‌ای در برابر روش‌های ایمنی جدیدتر نشان داده است، این روش‌ها به منظور از بین بردن ترمز سلول‌های T سیستم ایمنی برای مقابله با مهاجمان سرطانی است. ایمونوتراپی -; معمولاً مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی -؛ می تواند بسیار موثر باشد اما فقط در برخی از سرطان ها مانند ملانوما.

نوپام پی. ماهاجان، نویسنده ارشد، پروفسور جراحی، گفت: «ما باید درمان‌های بهتری برای بیماران سرطان پروستات ایجاد کنیم، زیرا اکثر این تومورها در برابر درمان‌های مبتنی بر هورمون که پزشکان برای درمان این سرطان‌ها به آن‌ها تکیه می‌کنند، مقاومت می‌کنند.» ایمونوتراپی جدیدترین و امیدوارکننده‌ترین نوع درمان سرطان در حال حاضر است، اما با این وجود، مهارکننده‌های ایمن‌درمانی نتوانسته‌اند در برابر بیشتر تومورهای جامد، از جمله سرطان پروستات، کار زیادی انجام دهند. سلول‌های T سرطانی به روشی جدید، و همچنین توانایی سلول‌های T را برای نفوذ به تومور افزایش می‌دهد. این می‌تواند منجر به یک استراتژی مؤثرتر برای بیمارانی شود که درمان سرطان آنها سخت است.”

این دارو که (R)-9b نام دارد، یک مولکول کوچک است که یک انکوژن، ژنی که سرطان را هدایت می کند، مسدود می کند. محققان در ابتدا موفقیت این دارو در مطالعات موش را به توانایی آن در کاهش یا حذف گیرنده های آندروژن در سلول های سرطان پروستات نسبت دادند. این گیرنده ها به تستوسترون متصل می شوند و از این هورمون برای تحریک رشد تومور استفاده می کنند. توانایی این دارو برای از بین بردن گیرنده آندروژن با داروهای استانداردی که میزان تستوسترون را در بدن کاهش می دهند و سایر داروهایی که عملکرد گیرنده آندروژن را به عنوان یک تنظیم کننده رونویسی مسدود می کنند، متفاوت است.

اما از آنجایی که داروی جدید بسیار مؤثر بود، ماهاجان و همکارانش مشکوک بودند که چیز دیگری در حال وقوع است. این دارو ژنی به نام را مسدود می کند ACK1. محققان سویه‌ای از موش‌ها را ساختند که کاملاً فاقد این ژن بودند تا بررسی کنند که در صورت گم شدن چه اتفاقی می‌افتد. در ابتدا، محققان توسط این موش ها گیج شدند. موش هایی که یک ژن کامل را از دست داده اند اغلب مشکلات آشکاری دارند. اما این موش ها خوب به نظر می رسیدند. و هنگامی که محققان به دنبال رشد تومور بودند، بسیار کمی یافتند. الگوبرداری از سرطان در این حیوانات دشوار بود.

ماهاجان، یکی از اعضای پژوهشی مرکز سرطان سایتمن در بیمارستان بارنز-یهودی و دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن، می‌گوید: «در اکثر این موش‌ها، زمانی که سلول‌های سرطانی را به طور معمول معرفی کردیم، هیچ اثری از تومور وجود نداشت. “در تعداد معدودی که تومور ایجاد کردند، تومورها در مقایسه با موش‌های نوع وحشی کوچک بودند. این اولین سرنخ بود که در موش‌هایی که این ژن را از دست داده بودند اتفاق مهمی رخ می‌داد. ما دریافتیم که آنها قادر به ایجاد یک پاسخ ایمنی قوی هستند. در برابر سلول های سرطانی.”

هنگامی که موش های مختلف -; موش های دارای این ژن -; تومورهای پروستات انسانی کاشته شدند و دارویی که این ژن را مسدود می کند، همان اثر را داشت: از بین بردن سیستم ایمنی بدن و تولید افزایش سطح انواع خاصی از سلول های T شناخته شده برای حمله به سرطان. این دارو همچنین مولکول های سیگنال دهی را افزایش داد که به سلول های T اجازه می دهد به تومور نفوذ کنند و سلول های سرطانی را به طور موثرتری از بین ببرند. تومورها در این موش های تحت درمان با (R)-9b بسیار کوچکتر از موش های گروه کنترل بود.

با توجه به موفقیت این دارو در نفوذ تومور، محققان بررسی کردند که آیا افزودن مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی به درمان با این دارو می‌تواند حتی موثرتر باشد و همزمان سلول‌های T را از بین ببرد. اما چنین پیشرفتی وجود نداشت.

“در کمال تعجب متوجه شدیم که بازدارنده ایست بازرسی ایمنی در حال فعال شدن است ACK1ماهاجان گفت، همان مسیری که ما با این ترکیب دارویی بسته می‌کنیم، ممکن است مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی به خوبی در این تومورها کار نکنند، زیرا در حال روشن شدن هستند. ACK1، که پاسخ ایمنی را سرکوب می کند. مشابه سرطان پروستات، ACK1 فعال‌سازی مسیر همچنین می‌تواند توسط سرطان‌های دیگری که به مهارکننده‌های ایست بازرسی پاسخ نمی‌دهند، به کار گرفته شود. با این حال، این سرطان ها می توانند به (R)-9b پاسخ دهند، بنابراین ما می خواهیم این دارو را در سایر تومورهای جامد نیز بررسی کنیم.

ماهاجان گفت که این دارو به دلیل ماهیت ژنی که مسدود می کند، واکنش های متعددی را تحریک می کند. بسیاری از ژن ها نقش های متعددی در بدن دارند و ACK1نقش آن در بیان گیرنده آندروژن و حاکمیت در سیستم ایمنی، آن را به یک هدف جذاب برای درمان سرطان، به ویژه در برابر تومورهای جامد با یک جزء رشد هورمونی، مانند سرطان پروستات و سینه تبدیل می کند.

ماهاجان با دفتر مدیریت فناوری/انتقال فناوری دانشگاه واشنگتن برای ثبت اختراعات مربوط به استفاده از این دارو در درمان سرطان همکاری کرده است. تیم او در حال جمع آوری داده ها برای درخواست مجوز از سازمان غذا و دارو برای آزمایش این دارو در یک کارآزمایی بالینی برای بیماران مبتلا به سرطان پروستات است.

ماهاجان و یکی از نویسندگان، کیران ماهاجان، دکترا، استادیار جراحی، مخترعان دو اختراع مربوط به این کار هستند. هر دوی این پتنت‌ها دارای مجوز شرکت TechnoGenesys هستند که یکی از بنیانگذاران آن است. آنها همچنین سهام دارند و به عنوان مشاور برای شرکت خدمت می کنند.

منبع:

دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن

مرجع مجله:

سریداران، د، و همکاران. مهار فسفوریلاسیون با واسطه ACK1 Src کیناز C ترمینال، مقاومت به مسدود کردن ایست بازرسی ایمنی سرطان پروستات را خنثی می کند. ارتباطات طبیعت 14 نوامبر 2022.



منبع