ترکیب دارویی جدید در درمان سرطان پانکراس نویدبخش است

جهش در ژن KRAS عامل اصلی سرطان پانکراس است. پروتئین حاصل، مسیرهای سیگنال دهی متعددی را که در رشد و بقای سلول نقش دارند، کنترل می کند. در سرطان، این ژن جهش می یابد تا به طور دائمی “روشن” باشد و سلول ها را به تکثیر بیش از حد و تشکیل تومور سوق می دهد.

اخیراً داروهای جدیدی برای مهار KRAS ساخته شده اند و به نظر می رسد که از نظر درمانی امیدوارکننده باشند. با این حال، سرطان پانکراس به ویژه مستعد مقاومت دارویی است. بیشتر داروها فقط برای مدت کوتاهی کار می کنند تا اینکه سرطان راه خود را پیدا کند.

آزمایش‌های قبلی دلیل بالقوه‌ای را نشان دادند: به نظر می‌رسد گروهی از ژن‌های بالادست KRAS، به نام ERBB، در پاسخ به مهار KRAS تنظیم مثبت می‌شوند. به عبارت دیگر، وقتی KRAS پایین می‌آید، ERBB بالا می‌رود و KRAS و سایر ژن‌های مرتبط را دوباره به سمت بالا هدایت می‌کند.

برای تلاش برای شکست دادن این منبع بالقوه مقاومت دارویی، محققان دانشکده پزشکی دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو ترکیب جدیدی از مهارکننده‌های دارویی KRAS و ERBB را آزمایش کردند. این یافته ها در 28 ژوئن منتشر شد تحقیق سرطانمجله انجمن آمریکایی تحقیقات سرطان نشان می دهد که ترکیب داروها به طور چشمگیری مؤثرتر و کمتر مستعد مقاومت نسبت به درمان با مهارکننده KRAS به تنهایی است. نویسندگان اکنون توصیه می کنند که ترکیب دارو در آزمایشات بالینی برای بیماران سرطانی انسانی آزمایش شود.

مهارکننده‌های KRAS این پتانسیل را دارند که چشم‌انداز درمان سرطان پانکراس را کاملاً تغییر دهند. با این حال، برای بهینه‌سازی درمان KRAS باید آزمایش‌های اولیه زیادی انجام دهیم، در غیر این صورت آزمایش‌های بالینی ممکن است داده‌های منفی زیادی به دست آورند.”

هروه تیریاک، دکترا، نویسنده ارشد، دانشمند دستیار پژوهشی در بخش جراحی در دانشکده پزشکی کالیفرنیا سن دیگو و مرکز سرطان مورس در کالیفرنیا سن دیگو بهداشت

این مطالعه اولین موردی بود که تأیید کرد سلول‌های پانکراس انسانی تحت درمان با مهارکننده KRAS MRTX1133 (Mirati Therapeutics) واقعاً مقاومت دارویی ایجاد می‌کنند و بیان ERBB خود را افزایش می‌دهند. اما این مقاومت را می توان با ترکیب دارو با مهارکننده pan-ERBB مورد تایید FDA Afatinib غلبه کرد.

ترکیب MRTX1133 و Afatinib همچنین تعداد سلول های سرطانی زنده مانده را بیش از MRTX1133 به تنهایی کاهش داد. این جفت‌سازی مؤثرتر از ترکیب MRTX1133 با مهارکننده‌های EGFR یا داروهایی بود که مولکول‌های مختلف پایین دست KRAS را هدف قرار می‌دهند.

سلول های سرطانی پانکراس آنقدر در برابر MRTX1133 و Afatinib “آسیب پذیر” بودند که داروها یک تعامل هم افزایی نشان دادند، به این معنی که مزایای استفاده از این دو دارو با هم حتی بیشتر از مجموع اثر فردی هر یک بود. به عبارت دیگر، جفت شدن دارو بیشتر از مجموع اجزای آن بود.

محققان همچنین این داروها را در یک مدل موش زنده سرطان لوزالمعده آزمایش کردند و دریافتند که موش هایی که با هر دو دارو درمان شده بودند به طور قابل توجهی بیشتر از موش هایی که با هر دو دارو به تنهایی درمان شده بودند زنده ماندند. استفاده از هر دو مدل انسان و موش سرطان پانکراس، کشت سلولی دوبعدی و ارگانوئیدهای سه بعدی و اندازه‌گیری‌های in vitro و in vivo نقطه قوت این مطالعه است.

اندرو لوی، یکی از نویسندگان ارشد، دکتر و استاد بخش جراحی و رئیس بخش پزشکی، گفت: «هم افزایی بین MRTX1133 و آفاتینیب قابل توجه بود و ما قویاً آزمایش بالینی این ترکیب دارویی را برای بیماران مبتلا به سرطان پانکراس تشویق می کنیم. انکولوژی جراحی در دانشکده پزشکی UC San Diego و مدیر بالینی جراحی سرطان در مرکز سرطان مورس.

نویسندگان مشترک این مطالعه عبارتند از: کوین کریستین مونتسیلو گولای، شینلیان ژانگ، جی پاتل، ادگار اسپارزا، دیپا شیخ پران بابو، جاناتان ویتز، ایزابلا انگ، اوانجلین اس. موز و مینیا پو، همه در UC San Diego، و همچنین واسیلیکی پانتازوپولو، ساتوشی اوگاوا و دنیل دی انگل در موسسه سالک.