تکان خوردن، تکان خوردن و لرزش پروتئین ها نقش کلیدی در عملکرد آنها دارد



دانشمندان پزشکی جانز هاپکینز گزارش داده‌اند که ساختار اتمی پروتئین‌ها را بررسی کرده‌اند تا به شواهدی بیفزایند که تکان‌ها، تکان‌ها و تکان‌های پروتئین‌ها نقش مهمی در توانایی آنها برای عملکرد دارند. یافته‌های این تحقیق ممکن است به دانشمندان در طراحی داروهای جدیدی کمک کند که می‌توانند «رقص‌های» پیچیده پروتئین‌ها را تغییر داده یا مختل کنند تا عملکرد آنها را تغییر دهند.

نتایج آزمایش های محققان در شماره 15 جولای منتشر خواهد شد پیشرفت علم.

پروتئین‌ها ترکیبات آلی با نقشه‌هایی هستند که در DNA یافت می‌شوند و به عنوان «پایه‌های تجاری» زیست‌شناسی عمل می‌کنند و اجزای ساختاری بافت‌ها را به همراه آنزیم‌ها تشکیل می‌دهند که تغییرات شیمیایی را در سلول‌ها هماهنگ می‌کنند.

دکتر Dominique Frueh، استادیار بیوفیزیک و شیمی بیوفیزیکی در دانشکده پزشکی دانشگاه جان هاپکینز، می‌گوید: اگرچه مدت‌ها مشخص بود که پروتئین‌ها تکان می‌خورند و حرکت می‌کنند، دانشمندان درباره اهمیت این عمل «رقصیدن» بحث کرده‌اند. او می‌گوید: «روشی که پروتئین‌ها در زمان مناسب با شریک مناسب درگیر می‌شوند – اساساً نحوه ارتباط آنها – برای درک عملکرد آنها بسیار مهم است، و ما دریافتیم که تکان دادن پروتئین برای این ارتباط بسیار مهم است.»

در تلاشی برای پیشبرد چنین درکی، تیم فروه، عملکرد تکان دهنده پروتئین HMWP2، نوعی آنزیم به نام سنتتازهای پپتید غیر ریبوزومی را مورد مطالعه قرار داد. این آنزیم ها از چندین حوزه یا مناطق مجزا ساخته شده اند که مانند یک خط مونتاژ با هم کار می کنند تا محصولات طبیعی پیچیده ای را از مواد شیمیایی کوچک بسازند.

این محصولات طبیعی اغلب دارای خواص دارویی مانند باسیتراسین هستند که در پمادهای آنتی بیوتیک موضعی یافت می شود. در مورد HMWP2، محصول آن یرسینیا باکتین است، مولکولی که مولکول‌های آهن را برای باکتری‌ها، از جمله اشریشیا کلی، موجود در عفونت‌های دستگاه ادراری، و یرسینیا پستیس، باکتری که باعث طاعون بوبونیک می‌شود، از بین می‌برد.

فروه می‌گوید که درک اینکه چگونه دامنه‌های پروتئینی با هم کار می‌کنند می‌تواند دانشمندان را قادر سازد تا دامنه‌ها را اصلاح کنند تا مواد شیمیایی جدید تولید کنند.

به طور کلی، تیم دریافت که تکان دادن گسترده یک دامنه در آنزیم HMWP2 فرآیندی را آغاز می‌کند که دامنه را قادر می‌سازد با چندین دامنه شریک در یک زمان ارتباط برقرار کند.

برای تعیین اهمیت حرکت پروتئین، دانشمندان با استفاده از طیف‌سنجی تشدید مغناطیسی هسته‌ای (NMR)، حرکت یکی از حوزه‌های HMWP2 را به سمت هر اتم منفرد در مولکول ردیابی کردند، دستگاهی که از میدان‌های مغناطیسی قدرتمند برای بررسی محیط‌های مولکولی هسته‌ها استفاده می‌کند. مرکز اتم ها

اگرچه NMR اغلب برای تعیین ساختارهای پروتئینی کوچک استفاده می شود، ردیابی حرکات درون پروتئین های بزرگ با دستگاه دشوار است. برای غلبه بر این چالش، تیم Frueh، از جمله سوبراتا میشرا، دانشمند NMR، دکترا، دانشجوی فارغ التحصیل کنت مارینسین، و اسوانی کانچرلا، دکترای فوق دکترا، از نیتروژن-15 و کربن-13 استفاده کردند. اشکال طبیعی نیتروژن و کربن -؛ برای علامت گذاری دو دامنه از آنزیم HMWP2 و ردیابی تغییر در حرکت یک دامنه هنگام تغییر دامنه دوم، همانطور که زمانی که آنزیم محصول طبیعی خود را می سازد اتفاق می افتد.

ما متوجه شدیم که این دو دامنه فقط با تغییر دامنه دوم به یکدیگر متصل می‌شوند، به این معنی که آنها فقط در صورت نیاز برای ساخت محصول درگیر می‌شوند و از اتلاف وقت با هم در زمانی که دامنه دوم اصلاح نشده است، جلوگیری می‌کنند. به نوعی، دامنه اول می تواند تشخیص دهد که دامنه دوم تغییر می کند، و ما به دنبال این بودیم که بررسی کنیم آیا حرکات در این فرآیند تشخیص نقش داشته اند یا خیر.


دومینیک فروه، دکترا، دانشیار بیوفیزیک و شیمی بیوفیزیک، دانشکده پزشکی دانشگاه جان هاپکینز

آنها همچنین تغییراتی را در حرکت در کل دامنه پرچم‌گذاری شده با کربن-13c، نه تنها در جایی که به دومین دامنه متصل می‌شود، بلکه در یک مکان اتصال از راه دور دوم که توسط دامنه سوم استفاده می‌شود، پیدا کردند.

در سطح اتمی، فروه می گوید که این دو سایت در HMWP2 را می توان “دور” از هم در نظر گرفت. حدود 40 میلیاردم متر. و نحوه تعامل آنها، علیرغم فاصله آنها، به ویژه برای دانشمندان جالب بود.

برای نشان دادن اینکه حرکات تعامل با سایت از راه دور و سنجش دومین تغییر دامنه را تسهیل می‌کند، دانشمندان پروتئین‌های HMWP2 را با جهشی که در مکانی در دامنه دور از دو سایتی که دانشمندان شناسایی کرده بودند، مهندسی ژنتیکی کردند. بنابراین، جهش مستقیماً توانایی سایت‌ها در تعامل با دامنه‌های دیگر را مسدود نکرد.

فروه می‌گوید: «ما دریافتیم که دامنه پروتئین از نظر ساختاری پایدار است، اما تمام حرکت آن مانع شده است. به گفته محققان، فقدان حرکت پروتئین جهش یافته به توانایی آن برای اتصال با سایر حوزه ها حتی زمانی که آنها اصلاح شده بودند آسیب می رساند، و نشان می دهد که حرکات درون پروتئین برای کار با دامنه ها ضروری است.

فروه خاطرنشان می کند که دانش دقیق حرکت پروتئین می تواند توسط دانشمندانی که داروهای جدیدی طراحی می کنند که محل فعال طبیعی پروتئین را هدف قرار نمی دهند، بلکه حرکت آن را متوقف می کنند تا آن را غیرفعال کنند، مورد استفاده قرار دهند. او می گوید که چنین رویکردی می تواند آزادی عمل بیشتری برای طراحی داروهایی با عوارض جانبی ناخواسته کمتر ایجاد کند.

فروه می‌گوید برای این هدف، محققان در حال مطالعه این هستند که چگونه محاسبات و هوش مصنوعی می‌توانند درک و پیش‌بینی حرکت پروتئین را بهبود بخشند.



منبع