جهش ژنی جدید با سندرم نادر پیری زودرس مرتبط است



محققان دانشگاه UT در جنوب غربی شکل جدیدی از پروگریا، یک سندرم نادر پیری زودرس را در مردی از مالزی کشف کردند و علت آن را در یک جهش ژنی جدید ردیابی کردند. این یافته، گزارش شده در مجله تحقیقات بالینی، می تواند منجر به درمان های جدیدی برای بیماری های شایع تر شود که ویژگی های مشترکی با این اختلال فوق نادر دارند.

ما متوجه شدیم که این مانند سندرم های پروژروئیدی نیست که در گذشته دیده ایم. این یک زیرگروه کاملاً جدید است. می‌خواستیم ببینیم که آیا می‌توانیم ژن پشت آن را پیدا کنیم.»


Abhimanyu Garg، MD، رهبر مطالعه، پروفسور داخلی در UTSW، رئیس بخش تغذیه و بیماری های متابولیک در بخش غدد درون ریز، و مدیر بیماری های متابولیک در مرکز تغذیه انسان

دکتر گارگ توضیح داد که همکارانش در مالزی با یک بیمار چینی تبار با ترکیبی بسیار غیرعادی از خصوصیات فیزیکی مواجه شده اند. این مرد 21 ساله 3.8 فوت قد، 46 پوند وزن و 21 اینچ دور سر داشت که همگی کمتر از 3 درصد از جمعیت عمومی است. او همچنین دارای مجموعه‌ای منحصر به فرد از ویژگی‌های صورت، با بینی نوک تیز، لب‌های نازک، فک پایین کوچک و شلوغی شدید دندان‌ها، و همچنین چربی بدن بسیار کم – وضعیتی به نام لیپودیستروفی – و بینایی بسیار ضعیف بود.

از آنجایی که آزمایشگاه دکتر گارگ بر تحقیقات لیپودیستروفی متمرکز است و قبلاً جهش های ژنتیکی را در پشت وضعیتی به نام دیسپلازی مندیبولوآکرال (MAD) کشف کرده بود، که محققان مالزیایی معتقد بودند این بیمار به آن مبتلا بوده است، نمونه های خون بیمار را برای دکتر گارگ ارسال کردند تا تشخیص آزمایشی خود را تایید کنند. با این حال، زمانی که دکتر گارگ و همکارانش آزمایش ژنتیکی انجام دادند، متوجه شدند که بیمار فاقد جهش در هر یک از دو ژن مرتبط با MAD است.

دکتر گارگ و همکارانش با مشکوک شدن به یک بیماری کشف نشده، کل ژنوم بیمار و اعضای نزدیک خانواده اش را برای یافتن گونه های غیر معمول ژن اسکن کردند. آنها به سرعت جستجوی خود را به یک ژن محدود کردند TOMM7.

از مطالعات حیوانی، مشخص شد که این ژن پروتئینی را تولید می‌کند که در مجموعه‌ای با پروتئین‌های مرتبط با هم ترکیب می‌شود و منافذی را در غشای خارجی میتوکندری، اندامک‌های مولد نیرو در سلول‌ها، تشکیل می‌دهد.

محققان برای درک بهتر عملکرد آن در انسان، سلول های پوستی را از نمونه ای که از بیمار گرفته شده بود رشد دادند و آنها را با سلول های پوست داوطلبان سالم مقایسه کردند. آزمایش‌ها نشان داد که سلول‌های بیمار به مراتب بیشتر از سلول‌های سالم اکسیژن مصرف می‌کنند و مقادیر بیشتری پروتئین مرتبط با متابولیسم اکسیژن تولید می‌کنند. آنها همچنین پروتئین های کمتری مرتبط با متابولیسم فسفولیپید تولید کردند، فرآیندی که در تشکیل چربی بدن دخیل است.

آزمایشات بیشتر نشان داد که جهش یافته TOMM7 پروتئین بیمار به خوبی با سایر پروتئین‌هایی که مجتمع منافذ میتوکندری را تشکیل می‌دهند، تعامل نداشت. دکتر گارگ گفت این نقص عملکردی می تواند انتقال پروتئین ها را از طریق منافذ محدود کند و به مکانیسمی برای علائم بیمار اشاره کند.

دکتر گارگ گفت که انواع رایج‌تر در این ژن می‌تواند به توضیح تفاوت‌های جمعیتی در ویژگی‌های اغراق‌آمیز در این بیمار، مانند قد، اندازه فک، چربی بدن و بینایی کمک کند. علاوه بر این، از آنجایی که بیمار خواهر بزرگ‌تری داشت که به نظر می‌رسید همان سندرم ژنتیکی را داشت و در سن 10 سالگی فوت کرد، تحقیقات بیشتر بر روی این نوع ژن می‌تواند عوامل ژنتیکی مؤثر بر پیری را روشن کند – و همچنین ممکن است در نهایت منجر به درمان این فرد شود. دکتر گارگ گفت که ممکن است در خطر باشد.

او گفت: “ما نمی دانیم ممکن است طول عمر او چقدر باشد، اما بر اساس اطلاعاتی که در مورد خواهرش داریم، ممکن است او در معرض خطر مرگ زودرس باشد.” “امیدوارم دانشمندان دیگر آن را به سطح بعدی ببرند و درمان خاصی را پیدا کنند که بتواند این بیمار را از آن سرنوشت نجات دهد.”

دکتر گارگ دارای کرسی برجسته در تحقیقات تغذیه انسان است.

منبع:

مرکز پزشکی جنوب غربی UT

مرجع مجله:

گارگ، ا.، و همکاران (2022) سندرم پروژروئید اتوزومال مغلوب به دلیل هموزیگوسیتی برای یک نوع TOMM7. مجله تحقیقات بالینی. doi.org/10.1172/JCI156864.



منبع