داروی تقویت شده ترجیحا سلول های سرطانی را از بین می برد اما به سلول های سالم آسیب نمی رساند



محققان پزشکی جان هاپکینز یک داروی ضد سرطان را برای هدف قرار دادن بهتر سلول‌های سرطانی و آسیب رساندن به بافت‌های سالم بازسازی کرده‌اند. دانشمندان این نوع رویکرد هدفمند را “پیش دارو” نامیده اند -; دارویی که به گونه ای طراحی شده است که بار خود را در یک ناحیه خاص از بدن و در هیچ ناحیه دیگری آزاد کند. پیش داروی کشف شده توسط جانز هاپکینز، به نام DRP-104 (سیرپیگلناستات)، در مراحل اولیه آزمایشات بالینی در افراد مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته است. مطالعات جدید منتشر شده روی موش ها نشان می دهد که داروی تقویت شده ترجیحا سلول های سرطانی را از بین می برد اما به سلول های سالم آسیب نمی رساند.

گزارشی از آزمایشات آنها در 16 نوامبر در Science Advances منتشر شده است.

“هدف ما اصلاح یک داروی قدیمی سرطان بود که اثربخشی قوی نشان داده بود، به ویژه برای روده بسیار سمی بود و از نظر بالینی قابل توسعه نبود. برای این کار، ما از یک رویکرد پیش دارویی استفاده کردیم. آنچه در رویکرد ما منحصر به فرد است این است که ما از آن استفاده کردیم. یک طرح شیمی جدید برای ایجاد یک پیش دارویی که به طور همزمان زیستی بودفعال شد در سلول های سرطانی اما زیستیغیر فعال شده در بافت های سالم مانند روده باربارا اسلشر، نویسنده این مطالعه، دکترای MAS، مدیر برنامه کشف داروی جان هاپکینز و استاد عصب‌شناسی می‌گوید: «هدف‌گیری ترجیحی محموله به سلول‌های سرطانی اکنون این دسته مؤثر از داروها را قادر می‌سازد تا به طور ایمن در افراد مورد ارزیابی مجدد قرار گیرند. ، فارماکولوژی و علوم مولکولی، روانپزشکی، علوم اعصاب، پزشکی و انکولوژی در دانشکده پزشکی دانشگاه جان هاپکینز.

این پیش داروی تازه اصلاح شده از ویژگی مشترک سلول های سرطانی بهره می برد: اشتهای زیاد برای اسید آمینه ای به نام گلوتامین، که یک بلوک ساختمانی حیاتی برای پروتئین ها، لیپیدها و نوکلئوتیدها و همچنین برای تشکیل انرژی است. سلول های سرطانی با رشد سریع از مقدار زیادی گلوتامین استفاده می کنند، پدیده ای به نام “اعتیاد به گلوتامین”، اما سایر سلول های سالم با چرخش سریع، مانند سلول های روده، نیز به گلوتامین متکی هستند.

DRP-104 یک پیش داروی هدفدار تومور از داروی تقلید کننده گلوتامین به نام DON (6-Diazo-5-Oxo-L-norleucine) است که آنزیم های متعدد استفاده کننده از گلوتامین را در سلول های سرطانی مهار می کند. بسیاری از مطالعات اولیه DON نشان داد که این ماده در افراد و موش ها بسیار موثر است، اما به دلیل سمیت آن برای بافت های طبیعی، به ویژه روده، توسعه آن متوقف شد.


دکتر رانا رایس، نویسنده و دانشیار، نورولوژی و فارماکولوژی، پزشکی جان هاپکینز

توسعه این دسته امیدوارکننده از داروها تا زمانی که اسلشر، رایس و تیم تصمیم به انجام اصلاحات شیمیایی در DON گرفتند، از سر گرفته نشد.

اسلشر می گوید: “ما گروه های شیمیایی به نام promoieties را به DON اضافه کردیم که آن را در بدن غیرفعال می کند تا زمانی که به تومور برسد، جایی که پرومویت ها توسط آنزیم هایی که در تومور فراوان هستند اما در روده وجود ندارند قطع می شوند.” عضو مرکز سرطان جان هاپکینز کیمل و موسسه ایمونوتراپی سرطان بلومبرگ-کیمل آن. این طراحی خاص پیش دارو باعث شد که DON به مقصد مورد نظر خود (تومور) هدف قرار گیرد و تأثیر کمتری بر سلول های سالم در جاهای دیگر داشته باشد.

برای مطالعه جدید، محققان داروی اصلی DON و داروی DRP-104 را به موش‌های کاشته‌شده تومور دادند. در موش‌هایی که DRP-104 دریافت کردند، محققان 11 برابر داروی فعال‌تر در تومور در مقایسه با دستگاه گوارش (روده) یافتند. هر دو دارو به طور کامل تومور را از بین بردند، اما DON باعث سمیت روده بیشتر در موش ها نسبت به DRP-104 شد.

Slusher و نویسندگان همکار مطالعه Rana Rais، Pavel Majer و Jonathan Powell یک شرکت بیوتکنولوژی به نام Dracen Pharmaceuticals Inc را تأسیس کردند که مجوز این پیش داروی جدید را برای توسعه بالینی صادر کرد. DRP-104 در مرحله I/II آزمایشات بالینی در سایت هایی در سراسر ایالات متحده، از جمله مرکز سرطان جان هاپکینز کیمل، برای افراد مبتلا به تومورهای جامد در مرحله پیشرفته است. اسلاشر می گوید که آزمایشگاه کشف داروی جانز هاپکینز او نیز به طور فعال به دنبال داروهای دیگری است که به دلیل مشکلات سمی در آزمایشات بالینی شکست خورده اند. آنها امیدوارند که همین طرح پیش دارو را برای داروهای دیگر نیز اعمال کنند.

منبع:

مرجع مجله:

رایس، آر.، و همکاران. (2022) کشف DRP-104، یک پیش داروی مهارکننده متابولیک هدفمند تومور. پیشرفت علم doi.org/10.1126/sciadv.abq59.



منبع