ژانگ، ز. و همکاران (2022) یک مهارکننده کووالانسی K-Ras (G12C) باعث ارائه MHC کلاس I نئو اپی توپ های پپتیدی هاپتنه شده قابل هدف توسط ایمونوتراپی می شود. سلول سرطانی doi.org/10.1016/j.ccell.2022.07.005.
منبع
با این حال، سوتوراسیب به همه بیماران مبتلا به جهش KRAS کمک نمی کند، و برخی از تومورهایی که آن را کوچک می کند، مقاوم شده و دوباره شروع به رشد می کنند. شوکات، کریک و همکارانشان تعجب کردند که آیا راه دیگری برای هدف قرار دادن KRAS وجود دارد یا خیر.
کریک می گوید: «این پروتئین جهش یافته معمولاً زیر رادار پرواز می کند، زیرا بسیار شبیه پروتئین سالم است. اما وقتی این دارو را به آن وصل می‌کنید، فوراً لکه‌دار می‌شود.»
دانشگاه کالیفرنیا – سانفرانسیسکو
جهش‌های KRAS در حدود یک چهارم تمام تومورها یافت می‌شوند و آنها را به یکی از شایع‌ترین جهش‌های ژنی در سرطان تبدیل می‌کنند. KRAS جهش یافته نیز هدف سوتوراسیب است که سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) تایید اولیه آن را برای استفاده در سرطان ریه داده است و این دو رویکرد ممکن است در نهایت در ترکیب به خوبی عمل کنند.
درمان جدید، توصیف شده در 12 سپتامبر در سرطان سلولی، یک نسخه جهش یافته از پروتئین KRAS را به سطح سلول های سرطانی می کشاند، جایی که مجموعه دارو-KRAS به عنوان پرچم “مرا بخور” عمل می کند. سپس، یک ایمونوتراپی می تواند سیستم ایمنی را تشویق کند تا به طور موثر تمام سلول های حامل این پرچم را از بین ببرد.
کریک می گوید: «این یک فناوری پلتفرم است. ما می‌خواهیم به دنبال اهداف دیگری برویم که ممکن است مولکول‌ها را به سطح سلول منتقل کرده و آنها را برای ایمونوتراپی آماده کنند.»
شوکات می‌گوید: «آنچه در اینجا نشان داده‌ایم اثبات این اصل است که یک سلول مقاوم به داروهای فعلی را می‌توان با استراتژی ما از بین برد.
در کار جدید، این تیم نشان می‌دهد که وقتی ARS1620 یک داروی هدفمند KRAS شبیه به سوتوراسیب به KRAS جهش‌یافته متصل می‌شود، فقط مانع از تأثیر KRAS بر رشد تومور نمی‌شود. همچنین سلول را وادار می کند تا کمپلکس ARS1620-KRAS را به عنوان یک مولکول خارجی تشخیص دهد.
محققان می گویند که این رویکرد جدید نه تنها می تواند راه را برای درمان های ترکیبی در سرطان های دارای جهش KRAS، بلکه سایر جفت های مشابه داروهای هدفمند با ایمونوتراپی هموار کند.
با تغییر KRAS های جهش یافته از داخل به خارج سلول ها، تیم UCSF در مرحله بعدی توانست کتابخانه ای از میلیاردها آنتی بادی انسانی را برای شناسایی آنهایی که اکنون می توانند این پرچم KRAS را تشخیص دهند، غربال کند. محققان با مطالعات بر روی پروتئین های جدا شده و سلول های انسانی نشان دادند که امیدوارکننده ترین آنتی بادی که آنها شناسایی کرده بودند می تواند محکم به داروی ARS1620 و همچنین مجموعه ARS1620-KRAS متصل شود.
قبل از اینکه درمان به صورت بالینی مورد استفاده قرار گیرد، به کار بیشتری در حیوانات و انسان نیاز است.
سپس، این گروه یک ایمونوتراپی را در اطراف آن آنتی بادی مهندسی کردند و سلول‌های T سیستم ایمنی را تحریک کردند تا پرچم KRAS و سلول‌های هدف را برای تخریب شناسایی کنند. آنها دریافتند که ایمونوتراپی جدید می‌تواند سلول‌های توموری را که دارای KRAS جهش‌یافته و تحت درمان با ARS1620 هستند، از بین ببرد، از جمله سلول‌هایی که قبلاً به ARS1620 مقاومت نشان داده‌اند.
سیستم ایمنی معمولاً سلول‌های خارجی را به دلیل پروتئین‌های غیرمعمولی که از سطح آنها بیرون می‌آیند، تشخیص می‌دهد. اما وقتی صحبت از سلول‌های سرطانی به میان می‌آید، پروتئین‌های منحصربه‌فرد کمی در بیرون آنها یافت می‌شود. در عوض، بیشتر پروتئین هایی که سلول های تومور را از سلول های سالم متمایز می کنند، در داخل سلول ها هستند، جایی که سیستم ایمنی نمی تواند آنها را تشخیص دهد.
مرجع مجله:
سلول های تومور در فرار از سیستم ایمنی بدن انسان بسیار خوب هستند. آنها دیوارهای فیزیکی می کشند، لباس های مبدل می پوشند و سیستم ایمنی را با ترفندهای مولکولی دستبند می زنند. اکنون، محققان دانشگاه کالیفرنیا سانفرانسیسکو دارویی ساخته اند که بر برخی از این موانع غلبه می کند و سلول های سرطانی را برای تخریب توسط سیستم ایمنی مشخص می کند.
منبع:
داشتن یک استراتژی جدید برای تقویت سیستم ایمنی که می توانیم با داروهای هدفمند KRAS ترکیب کنیم، هیجان انگیز است. ما گمان می کنیم که این می تواند منجر به پاسخ های عمیق تر و طولانی تر برای بیماران سرطانی شود.”
شیمیدان UCSF و هاوارد هیوز پزشکی گفت: “سیستم ایمنی در حال حاضر پتانسیل تشخیص KRAS جهش یافته را دارد، اما معمولاً نمی تواند آن را به خوبی پیدا کند. وقتی این نشانگر را روی پروتئین قرار می دهیم، برای سیستم ایمنی بسیار آسان تر می شود.” محقق مؤسسه، Kevan Shokat، PhD، که به رهبری کار جدید کمک کرد.
این بدان معناست که سلول پروتئین را پردازش می کند و به عنوان سیگنالی به سیستم ایمنی بدن به سطح آن منتقل می کند. KRAS که زمانی درون آن پنهان بود، اکنون به عنوان پرچم “مرا بخور” در قسمت بیرونی سلول های تومور نمایش داده می شود.
یک ایمونوتراپی امیدوارکننده
چارلز کریک، دکترا، نویسنده اصلی مطالعه و استاد شیمی دارویی، UCSF
چرخاندن نشانگرهای سرطان به داخل
برای سال‌های متمادی، KRAS – علی‌رغم شیوع آن در سرطان‌ها – غیرقابل درمان در نظر گرفته می‌شد. نسخه جهش یافته KRAS که باعث رشد سلول های تومور می شود، در داخل سلول ها عمل می کند. اغلب فقط یک تغییر کوچک دارد که آن را از KRAS معمولی متمایز می‌کند و نقطه‌ای به‌راحتی در ساختار آن برای اتصال دارو وجود ندارد. اما در دهه‌های اخیر، شوکات تجزیه و تحلیل‌های دقیقی از پروتئین انجام داد و یک جیب پنهان در KRAS جهش یافته کشف کرد که یک دارو می‌تواند آن را مسدود کند. کار او به توسعه و تأیید سوتوراسیب کمک کرد.