داروی جدید می تواند به مبارزه با کووید-19 و سرطان کمک کند

لی و همکارانش در دانشکده پزشکی کک USC و مرکز تحقیقات و نوآوری کلینیک فلوریدا، در جستجوی راهی پایدارتر برای مبارزه با کووید-19، شروع به کاوش در نقش GRP78 کردند، یک پروتئین چپر سلولی کلیدی که به تنظیم چین خوردگی کمک می‌کند. سایر پروتئین های سلولی در حالی که سلول های سالم برای عملکرد طبیعی به کسری از GRP78 نیاز دارند، سلول های تحت استرس به GRP78 بیشتری برای مقابله نیاز دارند. محققان دانشکده پزشکی کک در مقاله‌ای در سال 2021 نشان دادند که وقتی SARS-CoV-2 وارد صحنه می‌شود، GRP78 ربوده می‌شود تا در کنار سایر گیرنده‌های سلولی کار کند تا ویروس SARS-CoV-2 را به داخل سلول‌ها وارد کند، جایی که می‌تواند تولید مثل کند. و گسترش یابد.

دانشکده پزشکی کک USC

اما سؤالاتی در مورد اینکه آیا GRP78 برای تکثیر SARS-CoV-2 در داخل سلول های ریه انسان “ضروری و ضروری” است یا خیر باقی ماند. تیم تحقیقاتی با بررسی سلول های اپیتلیال ریه انسان آلوده به SARS-CoV-2 مشاهده کردند که با تشدید عفونت ویروسی، سلول های آلوده سطوح بالاتری از GRP78 تولید می کنند.

قدرت مهار GRP78

لی گفت: «ببینید، ما دریافتیم که این دارو در کاهش تعداد و اندازه پلاک‌های SARS-CoV-2 تولید شده در سلول‌های آلوده، در دوزهای ایمن که هیچ اثر مضری بر سلول‌های طبیعی نداشت، بسیار مؤثر بود.

در حالی که واکسیناسیون می‌تواند محافظت نجات‌بخش در برابر کووید-19 ایجاد کند، دانشمندان همچنان در جستجوی راه‌هایی برای درمان عفونت‌های شدید هستند، از جمله در افرادی که نمی‌توانند واکسینه شوند یا در صورت بروز گونه‌های خطرناک جدید ویروس که می‌توانند محافظت از واکسن را دور بزنند.

لی، رئیس جودی و لری فریمن در تحقیقات علوم پایه، گفت: «یک مشکل اصلی در مبارزه با SARS-CoV-2 این است که دائماً در حال جهش است و خود را برای آلوده کردن و تکثیر مؤثرتر در سلول‌های میزبانش وفق می‌دهد. “اگر به تعقیب ویروس ادامه دهیم، این می تواند بسیار چالش برانگیز و غیرقابل پیش بینی شود.”

نقش GRP78 در گسترش ویروس ها

این مطالعه توسط مؤسسه ملی بهداشت پشتیبانی شد [R01 CA238029, R01 CA027607, R01 AA025204-01A1]، کمک هزینه آزمایشی از طرف بنیاد WM Keck برای حمایت از تحقیقات COVID-19 و موسسه تحقیقاتی علوم زیستی و بیوتکنولوژی کره [KGM9942011].

برای بررسی بیشتر اینکه آیا هدف قرار دادن GRP78 می‌تواند برای درمان کووید-19 کار کند، محققان یک داروی مولکولی کوچک به‌تازگی شناسایی شده به نام HA15 را روی سلول‌های ریه آلوده آزمایش کردند. این دارو که برای استفاده علیه سلول های سرطانی ساخته شده است، به طور خاص به GRP78 متصل شده و فعالیت آن را مهار می کند.

ما اکنون شواهد مستقیمی داریم که نشان می دهد GRP78 یک پروتئین پروویروسی است که برای تکثیر ویروس ضروری است.”


منبع:

امی اس لی، دکترا، استاد بیوشیمی و پزشکی مولکولی، دانشکده پزشکی کک USC

اکنون، یک مطالعه جدید از تیمی از محققان به سرپرستی امی اس. لی، دکترا، استاد بیوشیمی و پزشکی مولکولی در دانشکده پزشکی کک USC، نشان می‌دهد که یک پروتئین چاپرون به نام GRP78 در انتشار سایر ویروس‌ها نقش دارد. ، نقش اساسی در گسترش SARS-CoV-2، ویروسی که باعث COVID-19 می شود، ایفا می کند. این مطالعه همچنین نشان می دهد که مسدود کردن تولید GRP78 یا مهار فعالیت آن با یک داروی جدید هدفمند، تکثیر SARS-CoV-2 را تا حد زیادی کاهش می دهد.

شین، WJ.، و همکاران (2022) همراه با استرس ER GRP78/BiP در طول عفونت SARS-CoV-2 تنظیم می شود و به عنوان یک پروتئین پیش ویروس عمل می کند. ارتباطات طبیعت. doi.org/10.1038/s41467-022-34065-3.



منبع

سپس لی و تیمش از یک ابزار RNA پیام رسان ویژه برای سرکوب تولید پروتئین GRP78 در سلول های اپیتلیال ریه انسان در کشت سلولی، بدون ایجاد وقفه در سایر فرآیندهای سلولی استفاده کردند. زمانی که آن سلول‌ها بعداً به SARS-CoV-2 آلوده شدند، مقدار کمتری از پروتئین اسپایک ویروسی تولید کردند و ویروس بسیار کمتری را برای آلوده کردن سلول‌های دیگر آزاد کردند، که ثابت کرد GRP78 برای تکثیر و تولید ویروس ضروری و ضروری است.

محققان سپس HA15 را در بدن موش هایی که به طور ژنتیکی برای بیان گیرنده SARS-CoV-2 انسانی و آلوده به SARS-CoV-2 مهندسی شده بودند، آزمایش کردند و دریافتند که این دارو به میزان زیادی بار ویروسی را در ریه ها کاهش می دهد.

داروهایی که GRP78 را هدف قرار می دهند

اینها اثبات اولیه مطالعات اصولی هستند. تحقیقات بیشتر، از جمله آزمایش‌های بالینی، مورد نیاز است تا ثابت شود که HA15 و YUM70 برای استفاده در انسان بی‌خطر و مؤثر هستند. این مهارکننده‌ها و سایر مهارکننده‌های GRP78 اکنون به‌عنوان درمان‌هایی برای کووید-19 و سرطان در حال آزمایش هستند. لی گفت، این داروها همچنین ممکن است برای درمان کروناویروس‌های آینده مفید باشند که برای ورود و تکثیر به GRP78 وابسته هستند.

در مورد این مطالعه

این تحقیق توسط آزمایشگاه مهاری سطح 3 ایمنی زیستی USC تسهیل می‌شود و به تیم اجازه می‌دهد تا با خیال راحت عفونت SARS-CoV-2 را در موش‌های دستکاری شده ژنتیکی مطالعه کند.

علاوه بر لی، ارتباطات طبیعت نویسندگان دیگر این مطالعه Dat Ha از گروه بیوشیمی و پزشکی مولکولی، دانشکده پزشکی کک از USC هستند. کیگو ماچیدا از گروه میکروبیولوژی مولکولی و ایمونولوژی، دانشکده پزشکی کک USC. و وو جین شین از مرکز تحقیقات و نوآوری فلوریدا، کلینیک کلیولند.

به طور جداگانه، لی و همکارانش در دانشکده پزشکی Keck در حال بررسی اثربخشی HA15 در سرطان، و همچنین مهارکننده GRP78 دیگر، YUM70، با همکاری محققان دانشگاه میشیگان هستند. آنها کشف کردند که HA15 و YUM70 می توانند تولید پروتئین های KRAS جهش یافته را سرکوب کنند – جهش رایجی که تمایل به مقاومت در برابر درمان دارویی دارد – و زنده ماندن سلول های سرطانی حامل چنین جهش هایی را در سرطان پانکراس، ریه و روده بزرگ کاهش می دهد. این یافته ها به تازگی در مجله منتشر شده است نئوپلازی، نشان می دهد که هدف قرار دادن GRP78 ممکن است به مبارزه با این سرطان های کشنده کمک کند.

این تحقیق به تازگی در مجله منتشر شده است ارتباطات طبیعت، نشان می دهد که این دارو به طور بالقوه می تواند نوع جدیدی از محافظت در برابر COVID-19 ارائه دهد، محافظتی که ممکن است حتی با توسعه سویه های جدید موثر باقی بماند.

مرجع مجله: