داروی طراح DNA می تواند برای به تاخیر انداختن فلج در ALS استفاده شود

از

کلیولند به طور گسترده با توسعه مفهوم داروهای طراحی DNA شناخته می شود، که برای روشن یا خاموش کردن ژن های مرتبط با بسیاری از بیماری های دژنراتیو سیستم عصبی انسان از جمله ALS، AD، بیماری هانتینگتون و سرطان عمل می کنند.

تقریباً در همه موارد ALS، تجمع TDP-43 وجود دارد، پروتئینی که در بلوغ واسطه‌های RNA که پروتئین‌های زیادی را کد می‌کنند، عمل می‌کند. کاهش فعالیت TDP-43 باعث مونتاژ نادرست پروتئین استاتمین-2 کدکننده RNA می‌شود. کلیولند گفت که برای حفظ اتصال نورون های حرکتی به عضله مورد نیاز است.

مرجع مجله:

با مدل‌های موشی که برای پردازش نادرست RNA‌های کدکننده استاتمین-2 آن‌ها، مانند این بیماری‌های انسانی، مهندسی کردیم، نشان می‌دهیم که تجویز یکی از این داروهای DNA طراحی شده در مایعی که مغز و نخاع را احاطه کرده است، سطوح نرمال استاتمین-2 را در سراسر اعصاب بازیابی می‌کند. سیستم.”


مطالعه جدید بر اساس تحقیقات در حال انجام کلیولند و دیگران در مورد نقش و از دست دادن TDP-43، پروتئینی مرتبط با ALS، AD و سایر اختلالات عصبی است. در ALS، از دست دادن TDP-43 بر نورون‌های حرکتی تأثیر می‌گذارد که عصب‌سازی می‌کنند و باعث انقباض ماهیچه‌های اسکلتی می‌شوند و باعث تحلیل رفتن آن‌ها و در نهایت فلج می‌شوند.

منبع:

نوشتن در شماره 16 مارس 2023 از علوم پایه، تیمی از دانشمندان به رهبری نویسنده ارشد مطالعه دان کلیولند، دکترا، استاد برجسته پزشکی، علوم اعصاب و پزشکی سلولی و مولکولی در دانشکده پزشکی سن دیگو دانشگاه کالیفرنیا، با همکاران و جاهای دیگر، نشان دادند که از دست دادن stathmin-2 می تواند باعث شود. با استفاده از داروهای طراحی شده DNA که پردازش طبیعی RNA کدکننده پروتئین را بازیابی می کنند، نجات یافتند.

چندین داروی طراح DNA در حال حاضر در آزمایشات بالینی برای چندین بیماری هستند. یکی از این داروها برای درمان بیماری عصبی دوران کودکی به نام آتروفی عضلانی نخاعی تایید شده است.

بدون استاتمین-2، نورون های حرکتی از عضله جدا می شوند و باعث فلج می شود که مشخصه ALS است. چیزی که اکنون دریافتیم این است که می توانیم عملکرد TDP-43 را با یک داروی DNA طراحی شده تقلید کنیم و در نتیجه سطح صحیح RNA و پروتئین استاتمین-2 را بازیابی کنیم. در سیستم عصبی پستانداران.”

باگن، مگاوات، و همکاران (2023) مکانیسم پلی‌آدنیلاسیون مرموز STMN2 و اصلاح آن برای پروتئینوپاتی‌های TDP-43. علوم پایه. doi.org/10.1126/science.abq5622.



منبع

تقریباً در همه افراد مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) و در نیمی از موارد بیماری آلزایمر (AD) و زوال عقل فرونتومپورال، پروتئینی به نام TDP-43 از محل طبیعی خود در هسته سلول از بین می رود. به نوبه خود، این امر باعث از بین رفتن استاتمین-2 می شود، پروتئینی که برای بازسازی نورون ها و حفظ اتصالات آنها به فیبرهای عضلانی، ضروری برای انقباض و حرکت است.

دان کلیولند، دکترا، استاد برجسته پزشکی، علوم اعصاب و پزشکی سلولی و مولکولی در دانشکده پزشکی سن دیگو دانشگاه کالیفرنیا

به طور خاص، محققان ژن‌هایی را در موش‌ها ویرایش کردند تا حاوی توالی‌های ژن STMN2 انسانی باشد و سپس الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس را تزریق کردند. تکه‌های کوچک DNA یا RNA که می‌توانند به مولکول‌های RNA خاص متصل شوند و توانایی آن‌ها را برای ساختن پروتئین مسدود کنند یا نحوه مونتاژ RNA نهایی‌شان را تغییر دهند. به مایع مغزی نخاعی تزریقات، پردازش نادرست پیش از mRNA STMN2 را تصحیح کرد و بیان پروتئین stathmin-2 را کاملاً مستقل از عملکرد TDP-43 بازیابی کرد.

دانشگاه کالیفرنیا – سن دیگو

کلیولند گفت: «یافته‌های ما پایه و اساس یک کارآزمایی بالینی را برای به تأخیر انداختن فلج در ALS با حفظ سطح پروتئین استاتمین-2 در بیمارانی که از داروی دی‌ان‌ای طراح ما استفاده می‌کنند، ایجاد می‌کند.