دانشمندان جزئیات کلیدی فرآیند سلول ایمنی را که زمینه ساز التهاب بیش از حد است، کشف کردند



تیمی به رهبری دانشمندان Scripps Research جزئیات کلیدی فرآیند سلول ایمنی را که اغلب زمینه ساز التهاب بیش از حد در بدن است، کشف کرده اند. این یافته ها می تواند به راه های جدیدی برای پیشگیری و/یا درمان بیماری های مرتبط با التهاب مانند سپسیس، آرتریت و بیماری عروق کرونر منجر شود.

در این مطالعه که در 21 سپتامبر 2022 در ارتباطات طبیعتمحققان نشان دادند که یک «ماشین مولکولی» چند پروتئینی به نام WASH نقش قدرتمندی در مهار فعالیت التهابی بیش از حد توسط نوتروفیل‌ها، سلول‌های ایمنی که پاسخ‌دهنده‌های اولیه مهم در برابر عفونت‌ها هستند، دارد.

یافته‌های ما به امکان درمان‌های آینده اشاره می‌کند که این مسیر تنظیم‌شده با WASH را برای مهار التهاب ناشی از نوتروفیل هدف قرار می‌دهند و در عین حال بیشتر اثر ضد میکروبی نوتروفیل‌ها را حفظ می‌کنند.


سرجیو کاتز، دکترا، نویسنده ارشد مطالعه، استاد، گروه پزشکی مولکولی، تحقیقات اسکریپس

نوتروفیل ها اسب های کار سیستم ایمنی پستانداران هستند که حدود دو سوم گلبول های سفید خون را تشکیل می دهند که در جریان خون ما به گردش در می آیند. آنها با بلعیدن و هضم میکروب های مهاجم و با آزاد کردن انواع مولکول های ضد میکروبی از طریق فرآیندی به نام اگزوسیتوز با میکروب های مهاجم مبارزه می کنند.

بسیاری از مولکول های ضد میکروبی که نوتروفیل ها از طریق اگزوسیتوز آزاد می کنند، به اندازه کافی قوی هستند که به سلول های سالم آسیب برسانند. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد آزادسازی بیش از حد و/یا مزمن این مولکول‌ها حداقل تا حدی زمینه‌ساز شرایط پزشکی جدی و انواع آسیب‌های بافتی است، از جمله شرایط عفونت باکتریایی خون معروف به سپسیس، آرتریت، آسیب خونرسانی مجدد به سلول‌ها پس از محرومیت از اکسیژن، دود. آسیب ناشی از استنشاق به ریه ها، بیماری التهابی روده، برخی سرطان ها و حتی آترواسکلروز ضخیم شدن شریان که منجر به حملات قلبی و سکته می شود. با این حال، دانشمندان هنوز چیزهای زیادی در مورد نحوه عملکرد این فرآیند اگزوسیتوز دارند.

در مطالعه جدید، کاتز و تیمش نقش مهمی را که WASH در اگزوسیتوز نوتروفیل ایفا می کند، روشن کردند. نوتروفیل‌ها، زمانی که با علائم عفونت یا التهاب مواجه می‌شوند، معمولاً ابتدا از طریق اگزوسیتوز، ترکیبات خفیف‌تری را در «گرانول‌های ژلاتیناز» آزاد می‌کنند؛ محفظه‌های کپسول‌مانندی که به نام یکی از آنزیم‌های موجود در آنها نامگذاری شده‌اند. نوع دوم اگزوسیتوز، که به صورت ثانویه و معمولاً تنها در اثر عفونت یا التهاب شدیدتر ایجاد می‌شود، شامل انتشار “گرانول‌های آزوروفیلیک” است که به این دلیل به آن‌ها لکه آبی مشترک محدود می‌شود. محموله‌های آزوروفیل بسیار قوی‌تر هستند و احتمال آسیب رساندن به سلول‌های اطراف را بیشتر می‌کنند. این تیم نشان داد که WASH به طور معمول پاسخ اولیه گرانول ژلاتیناز را تسهیل می کند، که شامل آزاد شدن ترکیباتی است که به نوتروفیل ها کمک می کند تا به سطوحی مانند دیواره رگ های خونی بچسبند و در اطراف آن حرکت کنند. در عین حال، WASH معمولاً از انتشار محموله های گرانول آزوروفیلیک سمی جلوگیری می کند.

در آزمایش‌ها، نوتروفیل‌های بدون WASH مقادیر زیادی گرانول آزوروفیل را آزاد کردند. موش های دارای این نوتروفیل ها دارای سطوح خونی مولکول های سمی آزوروفیل بودند که به طور معمول در موارد التهاب سیستمیک مضر یافت می شود. میزان مرگ و میر چنین موش هایی در هنگام تجربه یک وضعیت آزمایشی شبیه سپسیس بیش از سه برابر موش های عادی بود.

Catz می گوید: «به نظر می رسد WASH یک کلید مولکولی مهم است که پاسخ نوتروفیل ها به عفونت و التهاب را با تنظیم انتشار این دو نوع محموله ضد میکروبی کنترل می کند. وقتی WASH ناکارآمد باشد، احتمالاً نتیجه آن التهاب بیش از حد و مزمن است.»

کاتز می افزاید: «در این مطالعه، با استفاده از پیشرفته ترین رویکردهای زیست شناسی سلولی، ما کشف کردیم که چگونه نوتروفیل ها پاسخ به موقع خود را از طریق اگزوسیتوز متوالی کنترل می کنند و یک سیستم مولکولی را شناسایی کرده ایم که به عنوان دروازه بان این فرآیند عمل می کند.

Catz و همکارانش به مطالعه WASH و سایر مولکول‌های دخیل در اگزوسیتوز نوتروفیل ادامه می‌دهند، با هدف یافتن مولکول‌های دارویی کاندیدایی که می‌توانند اگزوسیتوز گرانول آزوروفیل بیش از حد را کاهش دهند – برای درمان شرایط التهابی – بدون آسیب رساندن به عملکرد نوتروفیل‌ها به عنوان اولین پاسخ‌دهنده ایمنی.

اولین نویسندگان این مطالعه، دانشمند ارشد، جنیفر جانسون، دکترا، و محققین فوق دکترا، السا منسس-سالاس، دکترا، و ماهالکشمی راماداس، دکترا بودند که همه اعضای آزمایشگاه Catz در طول مطالعه بودند.

منبع:

موسسه تحقیقاتی اسکریپس

مرجع مجله:

جانسون، جی ال، و همکاران (2022) بی نظمی افتراقی زیرمجموعه های گرانول در لکوسیت های نوتروفیل دارای کمبود WASH که منجر به التهاب می شود. ارتباطات طبیعت. doi.org/10.1038/s41467-022-33230-y.



منبع