دانشمندان عملکرد “محافظ عصبی” پروتئین p62 را در مدل موش اثبات کردند



بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مانند آلزایمر و پارکینسون با تجمع بیماری‌زای پروتئین‌های سمی در مغز تعریف می‌شوند. با این حال، اکنون دانشمندان مؤسسه ملی علوم و فناوری کوانتومی دریافته اند که پروتئین p62 که در تخریب پروتئین سلولی نقش دارد، می تواند از تجمع گونه های سمی الیگومریک تاو در مغز موش جلوگیری کند و برای اولین بار ثابت کرد که عملکرد “محافظ عصبی” p62 در یک مدل زنده

به منظور حفظ هموستاز سلولی (یعنی حالت تعادل)، سلول ها تحت اتوفاژی انتخابی یا خود تخریب پروتئین های ناخواسته قرار می گیرند. گیرنده های اتوفاژی این فرآیند را با میانجیگری انتخاب یک پروتئین هدف که سپس “پاک می شود” کنترل می کنند.

پروتئین های تاو-؛ که در غیر این صورت نقش مهمی در تثبیت و حفظ سازمان درونی نورون ها در مغز دارند. در شرایطی مانند زوال عقل و بیماری آلزایمر به طور غیر طبیعی در سلول های عصبی تجمع می یابد. این تجمع پروتئین‌های تاو (یا الیگومرهای تاو) بیش‌ازحد فسفریله‌شده، باعث ایجاد پیچ‌های عصبی فیبریلاری (NFTs) و مرگ سلولی سلول‌های عصبی در مغز افراد مبتلا به زوال عقل می‌شود که به علائم پیشرونده عصبی بیماری کمک می‌کند. در حال حاضر، در حالی که پروتئین‌های تاو را می‌توان با اتوفاژی انتخابی تجزیه کرد، مکانیسم دقیق چگونگی وقوع آن همچنان یک راز باقی مانده است.

با این حال، در یک پیشرفت اخیر، مطالعه ای که توسط دانشمندان مؤسسه ملی علوم و فناوری کوانتومی در ژاپن انجام شد، نقش حیاتی یک ژن خاص را ثابت کرد. p62 ژن در اتوفاژی انتخابی الیگومرهای تاو. این تیم شامل محقق مایکو اونو و رهبر گروه ناروهیکو ساهارا – هر دو از بخش تصویربرداری عملکردی مغز در مؤسسه ملی علوم و فناوری کوانتومی در ژاپن بود. مقاله آنها، منتشر شده در سلول پیری، در 5 ژوئن 2022 به صورت آنلاین در دسترس قرار گرفت.

مطالعات قبلی گزارش کرده‌اند که تجمع غیرطبیعی پروتئین‌های تاو ممکن است به‌طور انتخابی توسط مسیرهای اتوفاژی، از طریق پروتئین گیرنده p62 (که یک پروتئین گیرنده اتوفاژی انتخابی است) سرکوب شود. مایکو اونو می گوید:توانایی اتصال یوبیکوئیتین این پروتئین به شناسایی توده های پروتئینی سمی (مانند الیگومرهای تاو) کمک می کند، که سپس می توانند توسط فرآیندهای سلولی و اندامک ها تجزیه شوند.

با این حال، تازگی این مطالعه در نشان دادن نقش “محافظ عصبی” p62 در یک مدل زنده است که قبلا هرگز انجام نشده بود. بنابراین، چگونه محققان به این امر دست یافتند؟ آنها از مدل های موش زوال عقل استفاده کردند. را p62 ژن در یک گروه از این موش ها حذف شده بود (یا حذف شده بود)، بنابراین آنها پروتئین های گیرنده p62 را بیان نکردند.

با مطالعه مغز این موش ها با استفاده از رنگ آمیزی ایمونوهیستوشیمی و آنالیزهای بیوشیمیایی مقایسه ای، تصویر جالبی نشان داده شد. تجمع پروتئین تاو نوروتوکسیک در هیپوکامپ پیدا شد. ناحیه ای از مغز که با حافظه مرتبط است. و ساقه مغز؛ مرکزی که تنفس، ضربان قلب، فشار خون و سایر فرآیندهای ارادی بدن را هماهنگ می کند. از p62 موش های ناک اوت (KO). وقتی این را همراه با علائم زوال عقل، که شامل از دست دادن حافظه، سردرگمی، و تغییرات خلقی می‌شود، در نظر می‌گیریم، این یافته‌ها بسیار منطقی هستند.

اسکن MRI نشان داد که هیپوکامپ از p62 موش‌های KO دچار انحطاط (آتروفی) و ملتهب شدند. ارزیابی پس از مرگ مغز آنها نشان داد که نورون‌های بیشتری در هیپوکامپ آنها از بین رفته است. مطالعات بیشتر ایمونوفلورسانس نشان داد که تجمعات غیرطبیعی گونه تاو می تواند باعث سمیت سلولی شود که منجر به التهاب و مرگ سلولی نورون ها می شود. p62 موش های KO تاو الیگومر، به طور خاص، بیشتر در مغز تجمع می یابد p62 موش های KO

به طور کلی، یافته‌های این مطالعه ثابت می‌کند که با حذف و در نتیجه جلوگیری از تجمع گونه‌های تاو الیگومری در مغز، p62 نقش محافظت کننده عصبی در مدل‌های زوال عقل ایفا می‌کند.

در زمانی که محققان در سراسر جهان در تلاش برای تولید داروهایی برای زوال عقل و سایر اختلالات عصبی مرتبط هستند، یافته‌های این مطالعه در ارائه شواهدی برای هدف‌گیری دقیق الیگومرهای تاو از اهمیت بالایی برخوردار خواهد بود. جمعیت جهانی انسان های سالخورده هر سال در حال افزایش است. از این رو، نیاز به توسعه روش هایی برای کاهش سرعت شروع و پیشرفت بیماری های نورودژنراتیو مختلف نیز در حال گسترش است. این مطالعه گامی مثبت در جهت رفع این نیاز است.

منبع:

مؤسسه ملی علوم و فناوری کوانتومی

مرجع مجله:

اونو، ام. و همکاران (2022) نقش مرکزی p62/SQSTM1 در از بین بردن گونه های سمی تاو در مدل موشی تائوپاتی. سلول پیری doi.org/10.1111/acel.13615.



منبع