جایزه نوبل در فیزیولوژی یا پزشکی به کشف مسیر HIF در سال 2019 تعلق گرفت. مطالعه فعلی، به رهبری گروه ویس، ارتباط مستقیمی بین این سازگاری با هیپوکسی و بیان HbF برقرار می کند. این ارتباط مشاهدات بالینی طولانی مدت را توضیح می دهد که HbF در طی تولید تسریع گلبول های قرمز خون پس از قرار گرفتن در معرض هیپوکسی یا در برخی از اشکال کم خونی، شرایطی که “اریتروپویزیس استرس” نامیده می شود، القا می شود.
نویسندگان دیگر این مطالعه Thiyagaraj Mayuranathan، Phillip A. Doerfler، Yichao Li، Yu Yao، Jingjing Zhang، Lance Palmer، Kalin Mayberry، Georgios Christakopoulos، Peng Xu، Chunliang Li و Yong Cheng، همه از سنت جود هستند. پنگ هوانگ و گرد آ. بلوبل، بیمارستان کودکان فیلادلفیا و ام. سلست سیمون، دانشگاه پنسیلوانیا.
دانشمندان در بیمارستان تحقیقاتی کودکان سنت جود نشان داده اند که چگونه پروتئینی که مسئول سازگاری با شرایط کم اکسیژن (هیپوکسی) است، باعث افزایش بیان هموگلوبین جنینی (HbF) در بزرگسالان می شود. این یافته پیامدهایی برای درمان بیماری سلول داسی شکل و بتا تالاسمی، اختلالات خونی جدی که میلیون ها نفر را تحت تاثیر قرار می دهد، دارد. این تحقیق امروز در منتشر شد طبیعت.
نویسنده اول، Ruopeng Feng، Ph.D.، دانشمند آزمایشگاه Weiss، نشان داد که دارویی که بخشی از پاسخ هیپوکسی سلولی را فعال میکند، داسیشدن گلبولهای قرمز ناشی از بزرگسالان مبتلا به بیماری سلول داسی را مهار میکند. این دارو، یک مهارکننده پرولین هیدروکسیلاز، باعث تجمع HIF1، اتصال یک ناحیه تنظیم کننده DNA در نزدیکی ژن گاما گلوبین، فعال کردن رونویسی آن برای تولید HbF و مهار داسی شدن سلول می شود. مهارکننده های پرولین هیدروکسیلاز در حال حاضر برای درمان کم خونی مرتبط با بیماری مزمن کلیوی در مراحل توسعه بالینی اواخر هستند. این داروها با تثبیت پروتئین های HIF برای تحریک تولید اریتروپویتین، هورمونی که تولید گلبول های قرمز را تحریک می کند، عمل می کنند.
این مطالعه با کمکهای مالی از مؤسسه ملی بهداشت (P01HL053749، R24 DK106766 و P30CA21765)، مؤسسه ملی دیابت و بیماریهای گوارشی و کلیوی (F32DK118822 و K01DK132453)، کنسرسیوم تحقیقاتی مشارکتی سنت جود و ALSAC، سازمان جمع آوری کمک های مالی و آگاهی از سنت جود.
ویس گفت: شناسایی گاماگلوبین به عنوان یک ژن هدف HIF از این ایده پشتیبانی می کند که HbF به عنوان یک مکانیسم محافظتی در برابر هیپوکسی تکامل یافته است. “مطالعات هموگلوبین در بیش از 50 سال، بسیاری از اصول کلی را در زیست شناسی و پزشکی ایجاد کرده است. این هیجان انگیز و خوشحال کننده است که تحقیقات در مورد بیان ژن هموگلوبین و گلوبین همچنان به اکتشافات جدید و مرتبط بالینی ادامه می دهد.”
نویسندگان و تامین مالی
مرجع مجله:
ویس گفت: «یافتههای ما نشان میدهد که مهارکنندههای پرولین هیدروکسیلاز ممکن است برای درمان بیماری سلول داسی شکل یا بتا تالاسمی مفید باشند، جایی که فعال کردن تولید HbF دارای مزایای درمانی است. تقریباً 20 درصد از بیماران مبتلا به بیماری سلول داسی شکل بالغ به نارسایی کلیه با کم خونی مرتبط مبتلا می شوند. مهارکننده های پرولین هیدروکسیلاز ممکن است با تحریک تولید اریتروپویتین و HbF یک هدف دوگانه در این افراد داشته باشند.
گره زدن پاسخ هیپوکسی به HbF
ما برای سالها میدانیم که بیان مداوم HbF پس از تولد میتواند علائم بیماری سلول داسی شکل و بتا تالاسمی را کاهش دهد. و سطوح بسیار بالای HbF می تواند این بیماری ها را درمان کند، علیرغم وجود ژن های معیوب بتاگلوبین. بنابراین، بسیاری از آزمایشگاهها بر درک تغییر پری ناتال از بیان ژن گاما به بتا گلوبین و کشف راههای جدید برای معکوس کردن آن با داروها یا درمانهای ژنتیکی متمرکز هستند.
منبع:
گروه سنت جود کشف کردند که فاکتور 1 القایی هیپوکسی (HIF1) مستقیماً رونویسی ژن گاما گلوبین را برای افزایش تولید HbF ترویج می کند. HIF1 جزء مهمی از توانایی سلول ها برای احساس و سازگاری با شرایط هیپوکسیک است. در شرایط کم اکسیژن، HIF1 در بسیاری از بافت ها تجمع می یابد و صدها ژن از جمله HbF در گلبول های قرمز را فعال می کند.
بیمارستان تحقیقاتی کودکان سنت جود
Mitchell J. Weiss، MD، Ph.D.، رئیس گروه هماتولوژی سنت جود، نویسنده مسئول
بازگرداندن تولید HbF در بزرگسالان
هموگلوبین مانند یک اسفنج پروتئینی است که اکسیژن را جذب می کند و به گلبول های قرمز اجازه می دهد تا آن را به سراسر بدن منتقل کنند. هموگلوبین بزرگسالان شامل چهار زیر واحد پروتئین – دو بتا گلوبین و دو آلفا گلوبین است. جهش در بتا گلوبین باعث بیماری سلول داسی شکل و بتا تالاسمی می شود. اما انسان یک ژن زیر واحد هموگلوبین دیگر (گاما گلوبین) دارد که به جای بتا گلوبین در طول رشد جنین بیان می شود. گاماگلوبین با آلفاگلوبین ترکیب می شود و HbF را تشکیل می دهد. به طور معمول در هنگام تولد، بیان گاماگلوبین خاموش می شود و بتا گلوبین روشن می شود و در نتیجه از HbF به هموگلوبین بالغ تغییر می کند.
فنگ، آر.، و همکاران (2022) فعال سازی بیان γ-گلوبین توسط فاکتور 1α قابل القای هیپوکسی. طبیعت. doi.org/10.1038/s41586-022-05312-w.