دانشمندان ASU یک مسیر بیوژنز غیرمعمول RNA را کشف کردند



برای اولین بار، مطالعه ای به رهبری جولیان چن و گروهش در دانشکده علوم مولکولی دانشگاه ایالتی آریزونا و مرکز مکانیسم تکامل مؤسسه زیست طراحی، مسیر بی سابقه ای را برای تولید RNA تلومراز از یک RNA پیام رسان کد کننده پروتئین کشف کرد. mRNA).

دگم اصلی زیست شناسی مولکولی ترتیبی را مشخص می کند که اطلاعات ژنتیکی از DNA برای ساختن پروتئین ها منتقل می شود. مولکول‌های RNA پیام‌رسان اطلاعات ژنتیکی را از DNA موجود در هسته سلول به سیتوپلاسمی که در آن پروتئین‌ها ساخته می‌شوند، حمل می‌کنند. RNA پیام رسان به عنوان پیام رسان برای ساخت پروتئین عمل می کند.

در واقع، بسیاری از RNA ها (اسیدهای ریبونوکلئیک) وجود دارند که برای ساخت پروتئین استفاده نمی شوند. حدود 70 درصد از ژنوم انسان برای ساخت RNA های غیر کدکننده استفاده می شود که توالی های پروتئین را کد نمی کنند اما کاربردهای دیگری دارند.


جولیان چن، دانشکده علوم مولکولی دانشگاه ایالتی آریزونا و مرکز مکانیسم تکامل مؤسسه طراحی زیستی

RNA تلومراز یکی از RNA های غیر کد کننده است که همراه با پروتئین های تلومراز جمع می شود و آنزیم تلومراز را تشکیل می دهد. تلومراز برای جاودانگی سلولی در سرطان و سلول های بنیادی بسیار مهم است. در این مطالعه، گروه چن نشان می دهد که یک RNA تلومراز قارچی به جای اینکه به طور مستقل سنتز شود، از یک mRNA کد کننده پروتئین پردازش می شود.

چن گفت: “یافته ما از این مقاله تغییر پارادایم است. بیشتر مولکول های RNA به طور مستقل سنتز می شوند و در اینجا ما یک mRNA با عملکرد دوگانه را کشف کردیم که می تواند برای تولید پروتئین یا ساخت یک RNA تلومراز غیر کد کننده استفاده شود که واقعا منحصر به فرد است.” برای درک مکانیسم زیربنایی چنین مسیر بیوژنز غیرعادی RNA، باید تحقیقات بیشتری انجام دهیم.”

تحقیقات اساسی در مورد متابولیسم و ​​تنظیم mRNA منجر به کاربردهای پزشکی مهمی شده است. به عنوان مثال، چندین واکسن COVID-19 از RNA پیام رسان به عنوان وسیله ای برای تولید پروتئین های اسپایک ویروسی استفاده می کنند. در این واکسن‌ها، مولکول‌های mRNA در نهایت تجزیه می‌شوند و سپس توسط بدن ما جذب می‌شوند.

این رویکرد جدید مزایایی نسبت به واکسن‌های DNA دارد که خطر بالقوه آن را دارد که به طور مضر و دائمی در DNA ما گنجانده شود. کشف بیوژنز mRNA دو کاره در این کار ممکن است به راه‌های ابتکاری برای ساخت واکسن‌های mRNA آینده منجر شود.

در این مطالعه، گروه چن RNA تلومراز مشتق از mRNA غیرمنتظره را در ارگانیسم قارچی مدل کشف کردند. Ustilago maydis یا ذرت ذرت ذرت که ترافل مکزیکی نیز نامیده می شود، خوراکی است و به بسیاری از غذاها، به عنوان مثال تامالس و تاکو، یک افکت خوشمزه اومامی می افزاید. مطالعه RNA و بیولوژی تلومر در ذرت ذرت ممکن است فرصت‌هایی را برای یافتن مکانیسم‌های جدید برای متابولیسم mRNA و بیوژنز تلومراز فراهم کند.

چرا RNA تلومراز را مطالعه کنیم؟

جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی در سال 2009 “به دلیل کشف چگونگی محافظت از کروموزوم ها توسط تلومرها و آنزیم تلومراز” اهدا شد. تلومراز ابتدا از یک موجود زنده تک سلولی که در کف برکه زندگی می کرد جدا شد. همانطور که بعدا مشخص شد، تلومراز تقریباً در تمام موجودات یوکاریوتی، از جمله انسان، وجود دارد و نقش مهمی در پیری و سرطان دارد. دانشمندان در تلاش برای کشف راه هایی برای استفاده از تلومراز برای جاودانه ساختن سلول های انسانی بوده اند.

سلول های انسانی معمولی فانی هستند و نمی توانند برای همیشه خود را تجدید کنند. همانطور که نیم قرن پیش توسط لئونارد هایفلیک نشان داده شد، سلول‌های انسانی طول عمر همانندسازی محدودی دارند و سلول‌های پیرتر زودتر از سلول‌های جوان به این حد می‌رسند. این “محدودیت هایفلیک” از طول عمر سلولی به طور مستقیم با تعداد تکرارهای DNA منحصر به فرد یافت شده در انتهای کروموزوم های حامل ماده ژنتیکی مرتبط است. این تکرارهای DNA بخشی از ساختارهای پوشش محافظ به نام “تلومر” هستند که از انتهای کروموزوم ها در برابر بازآرایی های DNA ناخواسته و ناخواسته محافظت می کنند که ژنوم را بی ثبات می کند.

هر بار که سلول تقسیم می شود، DNA تلومری کوچک می شود و در نهایت نمی تواند انتهای کروموزوم را محکم کند. این کاهش مداوم طول تلومر به عنوان یک “ساعت مولکولی” عمل می کند که تا پایان رشد سلولی شمارش معکوس می کند.

کاهش توانایی سلول ها برای رشد به شدت با روند پیری مرتبط است، با کاهش جمعیت سلولی که مستقیماً در ضعف، بیماری و نارسایی اندام نقش دارد.

مقابله با فرآیند کوچک شدن تلومر تلومراز است، آنزیمی که به طور منحصر به فردی کلید تاخیر یا حتی معکوس کردن روند پیری سلولی را دارد. تلومراز با افزایش طول تلومرها، افزایش مجدد DNA از دست رفته برای اضافه کردن زمان به شمارش معکوس ساعت مولکولی، به طور موثری طول عمر سلول را افزایش می دهد، پیری سلولی را خنثی می کند.

تلومراز با سنتز مکرر تکرارهای DNA بسیار کوتاه شش نوکلئوتید، تلومرها را طولانی تر می کند. بلوک های سازنده DNA -؛ با توالی “GGTTAG” بر روی انتهای کروموزوم از یک الگوی واقع در جزء RNA خود آنزیم.

کوچک شدن تدریجی تلومرها بر ظرفیت تکثیر سلول‌های بنیادی انسان تأثیر منفی می‌گذارد، سلول‌هایی که بافت‌های آسیب‌دیده را بازسازی می‌کنند و/یا اندام‌های پیری را در بدن ما پر می‌کنند. فعالیت تلومراز در سلول های بنیادی بالغ صرفاً شمارش معکوس ساعت مولکولی را کاهش می دهد و این سلول ها را به طور کامل جاودانه نمی کند. بنابراین، سلول های بنیادی بالغ در افراد مسن به دلیل کوتاه شدن طول تلومر خسته می شوند که منجر به افزایش زمان بهبودی و تخریب بافت اندام از جمعیت سلولی ناکافی می شود.

بهره برداری از پتانسیل کامل تلومراز

درک تنظیم و محدودیت آنزیم تلومراز نوید معکوس کردن کوتاه شدن تلومر و پیری سلولی با پتانسیل افزایش طول عمر انسان و بهبود سلامتی افراد مسن را می دهد.

بیماری های انسانی که شامل دیسکراتوزیس مادرزادی، کم خونی آپلاستیک و فیبروز ریوی ایدیوپاتیک هستند، از نظر ژنتیکی با جهش هایی مرتبط هستند که بر فعالیت تلومراز تأثیر منفی می گذارند و/یا کاهش طول تلومر را تسریع می کنند. این کوتاه شدن سریع تلومر بسیار شبیه پیری زودرس با افزایش زوال اندام و کوتاه شدن طول عمر بیمار ناشی از جمعیت ناکافی سلول های بنیادی است. افزایش فعالیت تلومراز ظاهرا امیدوار کننده ترین وسیله برای درمان این بیماری های ژنتیکی است.

در حالی که افزایش فعالیت تلومراز می‌تواند جوانی را به سلول‌های پیری برساند و بیماری‌های مشابه پیری زودرس را درمان کند، اما مقدار زیاد آن می‌تواند برای فرد مضر باشد. همانطور که سلول های بنیادی جوان از تلومراز برای جبران کاهش طول تلومر استفاده می کنند، سلول های سرطانی نیز از تلومراز برای حفظ رشد نابجا و مخرب خود استفاده می کنند. تقویت و تنظیم عملکرد تلومراز باید با دقت انجام شود و از یک خط باریک بین جوانسازی سلولی و افزایش خطر ابتلا به سرطان عبور کند.

جدا از سلول های بنیادی انسان، سلول های سوماتیک اکثریت قریب به اتفاق سلول های بدن انسان را تشکیل می دهند و فاقد فعالیت تلومراز هستند. کمبود تلومراز سلول‌های بدنی انسان خطر ابتلا به سرطان را کاهش می‌دهد، زیرا تلومراز رشد کنترل نشده سلول‌های سرطانی را تقویت می‌کند. بنابراین، داروهایی که فعالیت تلومراز را به طور بی رویه در همه انواع سلول افزایش می دهند، مورد نظر نیستند. داروهای مولکولی کوچک را می توان برای افزایش فعالیت تلومراز منحصراً در سلول های بنیادی برای درمان بیماری و همچنین درمان های ضد پیری بدون افزایش خطر سرطان، غربالگری یا طراحی کرد.

مطالعه بیوژنز RNA تلومراز در ذرت ممکن است مکانیسم‌های جدیدی را برای تنظیم تلومراز آشکار کند و دستورالعمل‌های جدیدی را در مورد نحوه تعدیل یا مهندسی تلومراز انسانی برای نوآوری‌ها در توسعه داروهای ضد پیری و ضد سرطان ارائه دهد.

این مطالعه، “بیوژنز RNA تلومراز از یک پیش ساز mRNA کد کننده پروتئین”، به تازگی در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم. تیم ASU شامل اولین نویسندگان پسادکتری ونوگن لوگسواران و استادیار پژوهشی سابق یانگ لی، دانشجوی دکترا خدیزا اختر، فوق دکترای سابق جاشوا پودلوسکی (در حال حاضر در آزمایشگاه ملی ساندیا، آلبوکرک، نیومکزیکو) و دو دانشجوی کارشناسی تامارا اولسون و کاترین فسبرگ است.

چن همچنین در مورد کالیبر دانشجویان مقطع کارشناسی ASU، تامارا اولسون و کاترین فسبرگ، که بیش از یک سال در آزمایشگاه او کار می کردند، اظهار نظر کرد. آنها زمان زیادی را در آزمایشگاه سپری کردند و به طور کامل در تحقیقات ما مشارکت داشتند.»



منبع