درمان با سلول T CAR نتایج چشمگیری را در اولین کارآزمایی بالینی در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما ایجاد می کند



محققان در مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering (MSK)، موسسه سرطان Dana-Farber و یک درمان ساخته شده از سلول های T سیستم ایمنی مهندسی شده برای هدف قرار دادن پروتئین سلولی تا حدی مرموز به نام آنتی ژن GPRC5D در اولین کارآزمایی بالینی خود در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما نتایج چشمگیری را به همراه داشت. گزارش مرکز جامع سرطان رازول پارک در مطالعه جدیدی که امروز توسط The مجله پزشکی نیوانگلند.

بیماران در طول کارآزمایی بالینی در MSK تحت درمان قرار گرفتند و ساخت سلول های T CAR در مرکز مهندسی سلول درمانی (CTCEF) موسسه انجام شد.

این یک رویکرد سلول درمانی جدید برای مولتیپل میلوما است که در این اولین مطالعه کوچک، نرخ پاسخ قوی را در بیماران نشان داد، حتی آنهایی که قبلاً با سایر تماس‌های CAR T تحت درمان با آنتی ژن دیگری، BCMA قرار گرفته بودند. این یک مطالعه اثبات اصل است، اما این نتایج یک دلیل منطقی برای تزریق یک جمعیت منفرد از سلول‌های CAR T نیست، بلکه برای استفاده از چندین جمعیت که ممکن است پروتئین‌های مختلف روی سطح سلول تومور را هدف قرار دهند، ارائه می‌کند.


رنیر برنتجنز، دکترا، دکترا، معاون مدیر و کرسی وقف کاترین آن گیوا در پزشکی سرطان در پارک رازول و یکی از نویسنده‌های ارشد

نویسندگان مطالعه گزارش می دهند که این درمان، یک درمان با سلول T با گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR)، باعث بهبودی در 70.6 درصد از 17 بیمار در کارآزمایی شد که همگی مبتلا به میلوما بودند که عود کرده بود یا به درمان های قبلی مقاوم بود. بسیاری از پاسخ‌دهندگان پس از درمان با نسل قبلی درمان‌های CAR T-cell، که آنتی ژن سلولی به نام BCMA را هدف قرار می‌دهند، عود کرده بودند. این یافته ها باعث آغاز کارآزمایی بزرگتری از درمان جدید شده است که آنتی ژنی به نام GPRC5D را در بیماران مبتلا به میلوما هدف قرار می دهد.

شم میلانکودی، MBBS، اولین نویسنده و محقق اصلی کارآزمایی بالینی در MSK، می‌گوید: «درمان با سلول T CAR یکی از امیدوارکننده‌ترین راه‌ها برای درمان سرطان است. “در حالی که کارآزمایی بالینی هنوز در مراحل اولیه است، ما از نتایج دلگرم هستیم زیرا آزمایش‌های پس از درمان نشان می‌دهد که شش شرکت‌کننده پاسخ کاملی به درمان داشتند و دوازده نفر از بیماران کاهش قابل توجهی در سرطان خود نشان می‌دهند.”

«درمان‌های CAR T-cell با هدف قرار دادن BCMA [the B cell maturation antigen] – پروتئین رایج در سلول های B سیستم ایمنی -؛ اریک ال. اسمیت، دکترای دکتر دانا فاربر، نویسنده ارشد این مطالعه به همراه دکتر برنتجنز، می گوید: «ما سلول های CAR T را ایجاد کردیم که آنتی ژن را هدف قرار می دهند. که ما شناسایی کردیم -; گیرنده جفت شده با پروتئین G، کلاس C گروه 5 عضو D، یا GPRC5D -. که در آزمایشگاه در برابر سلول‌های میلوما و در مدل‌های حیوانی بیماری، از جمله مدل‌هایی که دیگر به سلول‌های CAR T هدف BCMA پاسخ نمی‌دهند، مؤثر بودند. مطالعه فاز 1 ما نشان دهنده اولین باری است که این نسل دوم درمان با سلول T CAR در بیماران آزمایش شده است.

مانند بسیاری از درمان‌های CAR T-cell، درمانی که در این مطالعه گزارش شده و در MSK توسعه یافته است، برای هر بیمار سفارشی ساخته شده است. میلیون‌ها سلول T از خون بیمار جمع‌آوری می‌شوند و مجهز به یک ژن مصنوعی هستند که به آنها اجازه می‌دهد روی پروتئین خاصی روی سلول‌ها قفل شوند. در این مورد، آنتی ژن GPRC5D. سلول‌های تقویت‌شده ژنتیکی سپس به بیمار تزریق می‌شوند، جایی که منجر به حمله به سلول‌های حامل آنتی‌ژن می‌شوند.

دکتر اسمیت می افزاید: «کار پیش بالینی ما نشان داد که GPRC5D یک هدف جذاب برای درمان با سلول T CAR برای مولتیپل میلوما است. ما متوجه شدیم که در مقایسه با بافت نرمال، این ماده در سلول‌های میلوما فراوان است.

آنتی ژن GPRC5D چیزی مبهم است، زیرا نقش آن در زندگی طبیعی سلولی نامشخص است. با این حال، زمانی که محققان سطح سلول‌های میلوما را برای یافتن پروتئین‌هایی که به‌ویژه فراوان بودند بررسی کردند، GPRC5D برجسته شد.

17 بیمار در کارآزمایی فاز 1 در MSK تحت میانگین 6 درمان قبلی برای میلوما قرار گرفته بودند، از جمله چندین مورد که درمان با سلول T CAR را با هدف قرار دادن BCMA دریافت کرده بودند. چهار سطح دوز از نسل دوم درمان با سلول T CAR مورد آزمایش قرار گرفت.

این مطالعه نشان داد که این درمان به طور کلی بی خطر است و عوارض جانبی آن قابل مقایسه با درمان‌های سلول T-CAR با هدایت BCMA است. 15 نفر از شرکت‌کنندگان سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) را تجربه کردند، یک پیامد معمول و موقت درمان با سلول‌های T CAR که با التهاب سیستمیک مشخص می‌شود. در همه موارد به جز یک مورد (در بیماری که بالاترین دوز آزمایش شده را دریافت کرد) CRS خفیف یا متوسط ​​بود. در بالاترین سطح دوز، دو بیمار مسمومیت را در مخچه مغز تجربه کردند. هیچ بیمار به دلیل عوارض جانبی مرتبط با درمان فوت نکرد.

آزمایش‌های پس از درمان نشان داد که 12 شرکت‌کننده، که 70.6 درصد از کل گروه را تشکیل می‌دهند، به درمان پاسخ دادند و کاهش قابل‌توجهی در سرطان خود نشان دادند. شش مورد پاسخ کامل داشتند، عدم وجود سرطان قابل تشخیص. دو نفر از بیماران، بیش از یک سال پس از درمان، هنوز به درمان پاسخ نشان می دهند.

دکتر میلانکودی می‌افزاید: «ما از بیماران و مراقبان خود که در این آزمایش اولیه شرکت کردند بسیار سپاسگزاریم و به بررسی آزمایش‌های بالینی اضافی سلول‌های CART هدایت‌شده توسط GPRC5D در ترکیب با سایر درمان‌های امیدوارکننده برای بهبود نتایج برای بیماران مبتلا به این بیماری ادامه می‌دهیم».

منبع:

مرکز جامع سرطان رازول پارک

مرجع مجله:

میلانکودی، اس. و همکاران (2022) سلول‌های CAR T هدف‌دار GPRC5D برای میلوما. مجله پزشکی نیوانگلند. doi.org/10.1056/NEJMoa2209900.



منبع