درمان ترکیبی نتایج امیدوارکننده‌ای را در درمان ملانوم مرحله III نشان می‌دهد

بر اساس نتایج یک کارآزمایی بالینی فاز دوم تک بازویی که توسط دانشگاه کالیفرنیا انجام شد، درمان قبل از عمل با داروی جدید وودوتولیمود و مهارکننده ایست بازرسی PD-1 نیولوماب منجر به کنترل تومور در 55 درصد از بیماران مبتلا به ملانوم پوستی مرحله III شد. پیتسبورگ، مرکز سرطان هلمن UPMC و موسسه ملی سرطان (NCI).

نتایج منتشر شده در سلول سرطانی، حمایت از توسعه وودوتولیمود برای درمان ملانوم پوستی و ارائه بینش های مهمی که می تواند منجر به توسعه تحقیقات روی این دارو برای استفاده در درمان سایر انواع سرطان شود.

این اولین و تنها کارآزمایی بالینی تا به امروز است که ترکیب جدید نیولوماب و داروی آزمایشی وودوتولیمود را در محیط نئوادجوانت آزمایش می‌کند. به طور هیجان انگیز، ما شاهد نرخ پاسخ 55 درصدی بودیم که با ترکیبات ایمونوتراپی تایید شده در حال حاضر برابری می کند.

دیواکار داور، MD، نویسنده اصلی، دانشیار دانشکده پزشکی پیت و UPMC Hillman

Vidutolimod که هنوز توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده است، گیرنده تشخیص الگوی TLR9 را هدف قرار می دهد، پروتئینی که نقش مهمی در شروع پاسخ های ایمنی ذاتی به تهدیدات خارجی ایفا می کند. عوامل هدف گیری TLR9 اغلب در داروها و واکسن ها به دلیل اثرات تقویت کننده سیستم ایمنی آنها گنجانده می شود، اما اطلاعات کمی در مورد نحوه عملکرد آنها در ترکیب با سایر درمان های سرطان وجود دارد.

در این کارآزمایی بالینی فاز دوم، 31 بیمار مبتلا به ملانوم مرحله III پرخطر و قابل برداشت، هفت تزریق ودوتولیمود به تومورهای خود و سه نوبت نیولوماب داخل وریدی قبل از جراحی دریافت کردند. پس از جراحی، آنها هر چهار هفته یک بار به مدت یک سال هر دو دارو را دریافت کردند.

پس از درمان قبل از عمل، 55 درصد بیماران به قدری خوب پاسخ دادند که کمتر از 10 درصد از سلول های سرطانی زنده در نمونه جراحی باقی ماندند، که تحقیقات قبلی نشان داده است که پیش بینی کننده خوبی برای بقای طولانی مدت در بیماران ملانوما است. 45 درصد دیگر بیماران یا جزئی (10-50 درصد تومور زنده) یا بدون پاسخ (بیش از 50 درصد تومور زنده) داشتند.

در بیمارانی که بیشترین میزان پاسخ به درمان ترکیبی را داشتند، میزان بقای 2 ساله بدون عود و نرخ بقای بدون متاستاز به ترتیب 88% و 94% بود.

هنگامی که محققان تومورها و خون بیماران با پاسخ‌دهی بالا را با بیمارانی که پاسخ نداده بودند مقایسه کردند، دریافتند که سلول‌های دندریتیک پلاسماسیتوئید (pDCs) و سلول‌های میلوئیدی در اولی در مقایسه با دومی غنی شده‌اند. pDCها توانایی سلول های T را برای از بین بردن تومورها افزایش می دهند. سلول‌های میلوئیدی می‌توانند پاسخ‌های ایمنی را در تومورها سرکوب کنند، اما می‌توانند توسط عوامل متعددی از جمله آگونیست‌های TLR برای تقویت ایمنی درمانی سرطان مورد هدف قرار گیرند. نه pDCها و نه سلول‌های میلوئیدی معمولاً در بیمارانی که تنها با نیولوماب درمان می‌شوند غنی نمی‌شوند، بنابراین این مشاهدات نشان می‌دهد که ودوتولیمود ایمنی ضد توموری را به روشی منحصر به فرد تحریک می‌کند.

در کارآزمایی‌هایی که توسط آماندا پولوویچ، MD، از مرکز سرطان فرد هاچ انجام شد و به عنوان بخشی از کنسرسیوم بالینی پروتئومیکس تومور موسسه ملی سرطان انجام شد، محققان از تکنیکی به نام طیف‌سنجی جرمی استفاده کردند تا نشان دهند که اکثر بیماران تحت درمان با ودوتولیمود و نیولوماب دارای سطوح بالاتری از سرطان هستند. پروتئین کلیدی پروتئین های مرتبط با ایمنی، نشان می دهد که نشانه های منحصر به فرد فعال سازی TLR9 زمینه ساز فعالیت دارو است.

داور گفت: برای هر دارویی مهم است که بتوان پروتئین ها یا نشانگرهایی را که نشان می دهد دارو کار می کند یا نه اندازه گیری کرد که به عنوان یک پاسخ فارماکودینامیک شناخته می شود. گویی وقتی بنزین می‌زنید، کنتور گاز بالا می‌رود تا نشان دهد که باک بنزین پر است، قبل از این کار، ما یک پارامتر فارماکودینامیک برای آگونیست‌های TLR9 و دیگر آگونیست‌های ذاتی نداشتیم، بنابراین یک پروتئین را شناسایی می‌کنیم. امضای مرتبط با مدیریت TLR9 نتیجه خانه بود.”

تیم تحقیقاتی همچنین میکروبیوم روده بیماران را تجزیه و تحلیل کرد. به طور قابل توجهی، بیمارانی که تومور آنها بیشتر کوچک شد، سطوح بالاتری از باکتری‌های گرم منفی داشتند، باکتری‌هایی که معمولاً با پاسخ به درمان ضد PD1 مرتبط نیستند، بر اساس چندین مطالعه دیگر، از جمله تحقیقات داور و نویسندگان ارشد، حسن زارور، دکتری. پزشکی، پروفسور هلمن در دانشکده پزشکی پیت و UPMC و جورجیو ترینچری، دکتر، رئیس آزمایشگاه یکپارچه ایمونولوژی سرطان در موسسه ملی سرطان.

زارور گفت: «داده‌های ما نشان می‌دهد که مکانیسم‌هایی که میکروبیوم روده پاسخ‌های ایمونوتراپی سرطان را تعدیل می‌کند ممکن است بسته به درمان خاص متفاوت باشد.» چنین یافته‌های جدیدی پیچیدگی و وابستگی به بافت اثرات میکروبیوم روده در ایمونوتراپی سرطان را برجسته می‌کند و مطالعات مداوم را برای تایید این مشاهدات تشویق می‌کند.

سایر نویسندگان این مطالعه در فهرست ذکر شده اند سلول سرطانی نسخه خطی.

شرکت داروسازی مات (که در حال حاضر متعلق به شرکت داروسازی Regeneron) است، از این کارآزمایی بالینی حمایت مالی کرد. این تحقیق توسط مؤسسه ملی سلامت (R01 CA257265، P50 CA254865، R01 CA222203، U01CA268806 و U01CA271407)، جایزه تیم علمی بنیاد تحقیقات ملانوما و چالش A Visium Spatial FFPE حمایت شده است.