درک بهتر مکانیسم ترمیم DNA ممکن است راه را برای درمان های موثر سرطان هموار کند



درک بهتر مکانیسم های درگیر در ترمیم DNA ممکن است راه را برای توسعه مهارکننده هایی برای بهبود اثربخشی پرتودرمانی هموار کند.

تعمیر برش نوکلئوتیدی (NER) یک مسیر حیاتی ترمیم DNA است که با حذف ضایعات DNA حجیم نقش کلیدی در حفظ رونویسی و یکپارچگی ژنوم ایفا می کند.

مراحل کلیدی در واکنش NER شامل تشخیص آسیب، جداسازی رشته توسط موتور مولکولی TFIIH و برداشتن حدود 30 نوکلئوتید توسط هسته‌های XPG و XPF است که آسیب را حذف می‌کند و اجازه می‌دهد رونویسی بدون سیگنال‌دهی آسیب DNA ادامه یابد. اما چگونگی هماهنگی و تنظیم این مراحل به خوبی درک نشده است.

اکنون، پیشرفت قابل توجهی در نشان دادن نحوه کنترل مکانیسم NER در سطح مولکولی در مطالعه ای توسط یک تیم بین المللی به سرپرستی محققان KAUST و مرکز سرطان اندرسون MD دانشگاه تگزاس شناسایی شده است.

این کار به طور بالقوه برای درمان سرطان قابل توجه است، Ph.D. دانشجو و نویسنده اصلی این مطالعه، عامر برالیچ توضیح می دهد.

در طول پرتودرمانی، سلول‌های سرطانی با اشعه منفجر می‌شوند تا تومورها را کوچک کنند. با این حال، در این شرایط، NER بر خلاف درمان عمل می‌کند و تلاش می‌کند تا آسیب را ترمیم کند و از مرگ سلولی جلوگیری کند، که به طور قابل توجهی اثربخشی درمان را کاهش می‌دهد.

برای سال‌های متمادی، محققان به دنبال یک مهارکننده بیولوژیکی ایمن NER بودند که می‌توان آن را به بیماران سرطانی داد تا اثربخشی پرتودرمانی را افزایش دهد. با این حال، یک مانع مهم در طراحی بازدارنده ها، فقدان دانش اولیه در مورد مکانیسم NER است. گروه سمیر حمدان در KAUST متخصص در تجزیه و تحلیل تک مولکولی تکثیر و ترمیم DNA انسان هستند و از این تکنیک برای آشکار کردن چگونگی واسطه‌گری 30 پروتئین NER استفاده کرده‌اند.

آنها کشف کرده اند که چگونه TFIIH از XPG برای تحریک فعالیت حرکتی خود برای یافتن DNA آسیب دیده استفاده می کند. به نوبه خود، هنگامی که TFIIH آسیب را شناسایی کرد، مجوز فعالیت هسته XPG را برای حذف آن صادر می کند. این کشف مهم به عنوان “مقاله پیشرفت” توسط این مجله انتخاب شد تحقیقات اسیدهای نوکلئیک. حمدان می گوید: «این یافته یک مکانیسم کنترل اساسی در NER را آشکار می کند و برای مقابله با تعامل بین TFIIH و XPG به عنوان یک هدف دارویی موثر بحث می کند.

یک چشم انداز پیچیده جهش در پروتئین های NER واسطه بیش از 10 بیماری بالینی است، که در آن جهش در یک پروتئین ممکن است باعث بیماری های مختلف و ترکیب های مختلف پروتئین ها ممکن است باعث یک بیماری شود.

یافته‌های مکانیکی ما دیدگاه‌های جدیدی را در رابطه با ارتباط اطلاعات سطح مولکولی با وضعیت‌های بیماری ارائه می‌کند.”


عامر برالیچ، نویسنده اصلی مطالعه

حمدان در پایان می‌گوید: «از طریق ابتکار سلامت هوشمند KAUST، ما با پزشکان در کشور پادشاهی برای مطالعه چشم‌انداز جهش بالینی پروتئین‌های NER در بیماران کار خواهیم کرد.

منبع:

KAUST – دانشگاه علم و صنعت ملک عبدالله

مرجع مجله:

برالیچ، آ. و همکاران (2022) یک سوئیچ اسکن به برش در TFIIH-XPG ناشی از آسیب DNA مجوز ترمیم برش نوکلئوتیدی را می دهد. تحقیقات اسیدهای نوکلئیک. doi.org/10.1093/nar/gkac1095.



منبع