دستگاه گلژی نقش مهمی در تقویت عملکرد سلول های T در برابر سرطان ایفا می کند

دستگاه گلژی پروتئین‌ها را اصلاح، دسته‌بندی و بسته‌بندی می‌کند تا آنها را به مقصد نهایی خود، خواه در داخل یا خارج از سلول ارسال کند.

این یک عملکرد ضروری است، اما در ایمونولوژی سرطان چندان مورد مطالعه قرار نگرفته است، به ویژه هنگامی که با سایر اندامک ها مانند میتوکندری یا شبکه آندوپلاسمی مقایسه شود.

“بنابراین ما علاقه مند بودیم کمی بیشتر به دستگاه گلژی نگاه کنیم. این به وضوح یک اندامک مهم است. چگونه تغییر می کند یا نقش آن در سلول های T از نظر مبارزه با سرطان چیست؟” Nathaniel Oberholtzer، MD/PhD گفت. دانشجویی که در آزمایشگاه دکتر شکر مهروترا، یکی از رهبران برنامه تحقیقاتی بیولوژی و ایمونولوژی سرطان در مرکز سرطان MUSC Hollings و مدیر علمی مرکز سلول درمانی در دانشکده پزشکی MUSC کار می کرد.

همانطور که به نظر می رسد، عملکرد سالم دستگاه گلژی ارتباط زیادی با نحوه موثر کشتن سلول های سرطانی توسط سلول های T دارد. درک اینکه چگونه محور سیگنالینگ استرس گلژی را کاهش می‌دهد و آن را قادر می‌سازد تا به درستی عمل کند، یک هدف درمانی جدید بالقوه را برای محققان پیشنهاد می‌کند: تقویت سلول‌های T. نه تنها این، تحقیقات اوبرهولزر نشان می دهد که چگونه می توان از دستگاه گلژی به عنوان نشانگر زیستی برای انتخاب قوی ترین سلول های T برای ایمونوتراپی استفاده کرد.

اوبرهولزر، به عنوان اولین نویسنده، و مهروترا، به عنوان نویسنده اصلی، به همراه تیمی از دانشمندان هولینگز، این تحقیق را در این ماه در مجله Science Advances منتشر کردند.

سلول های T، بخشی از سیستم ایمنی بدن، می توانند سلول های سرطانی را از بین ببرند. سلول‌های CAR-T سلول‌های T هستند که در آزمایشگاه اصلاح شده‌اند تا به پروتئین‌های موجود در سطح سلول‌های سرطانی فرد متصل شوند. سلول های CAR-T به طور خاص برای هر بیمار ساخته می شوند.

هم سلول‌های T و هم سلول‌های CAR-T می‌توانند در یک ریزمحیط تومور متخاصم «فرسوده» شوند. آزمایشگاه Mehrotra به دنبال راه هایی برای تقویت این سلول ها است تا بتوانند مدت طولانی تری با سرطان مبارزه کنند.

کل ریزمحیط تومور برای خود تومور مطلوب است، اما نه برای سایر سلول‌هایی که سعی در ورود به آن دارند.

شکر مهروترا، دکتری، یکی از رهبران برنامه تحقیقاتی بیولوژی و ایمونولوژی سرطان در مرکز سرطان هولینگز در MUSC

درست مانند انسان، سلول‌ها دائماً در معرض استرس هستند – استرس ناشی از واکنش‌های بیوشیمیایی که نامتعادل شده‌اند و استرس مکانیکی ناشی از حرکت. استرس گذرا می تواند خوب باشد. تحت فشار قرار دادن عضلات از طریق ورزش آنها را تقویت می کند و استرس گذرا روی سلول ها می تواند پاسخی را ایجاد کند که در نهایت آنها را تقویت می کند.

مهروترا گفت: «اما اگر این استرس در ریزمحیط تومور اتفاق بیفتد، باقی بماند، سلول‌ها در حالت استرس دائمی هستند و این منجر به یک فنوتیپ کاملاً متفاوت و مرگ خواهد شد.»

با این حال، محققان دریافتند که درمان دستگاه گلژی با سولفید هیدروژن منجر به ایجاد سلول های T می شود که می توانند استرس بیشتری را تحمل کنند.

اوبرهولزر گفت: “هیدروژن سولفید یک مولکول سیگنال دهی گازی است که تقریباً در تمام انواع سلول های پستانداران یافت می شود. معمولاً محصول جانبی فرآیندهای سلولی مختلف است، اما در واقع نشان داده شده است که نقش سیگنالینگ بسیار مهمی نیز دارد.”

این ماده می‌تواند پروتئین‌ها را از طریق فرآیندی به نام سولفاتاسیون تغییر دهد، جایی که باقی‌مانده‌های سیستئین را اصلاح می‌کند و می‌تواند فعالیت آنها را تغییر دهد.

در این پروژه، اوبرهولزر دریافت که این فرآیند سولفاته کردن، در اصلاح پروتئینی به نام Prdx4 در دستگاه گلژی، حفاظت را در یک محیط اکسید کننده ایجاد می کند.

اوبرهولزر گفت: “وقتی استرس هایی دارید که ریزمحیط تومور بر سلول های T وارد می کند، در جایی که دستگاه گلژی قادر به انجام کار خود نیست، دچار اختلال یا تکه تکه شدن می شود. سولفید هیدروژن در برابر این اختلال محافظت می کند.” .

در نظر گرفتن این اثر محافظتی باعث شده است که محققان به تنهایی دستگاه گلژی را با دقت بیشتری بررسی کنند.

اوبرهولتزر توضیح داد: «در اصل، اگر از دستگاه گلژی به عنوان یک نشانگر ساده استفاده کنید، و اگر سلول‌های T گلژی بیشتری نسبت به گلژی کمتری داشته باشند، سلول‌هایی با گلژی بیشتر در کشتن سلول‌های سرطانی و کنترل تومورها قدرتمندتر هستند.

محققان با استفاده از تکنیک مرتب‌سازی سلولی در منبع اشتراکی فلوسیتومتری و مرتب‌سازی سلولی هالینگز، سلول‌های T را بر اساس میزان دستگاه گلژی در آنها دسته‌بندی کردند. 30٪ بالا با برچسب Golgi-hi و 30٪ پایین برچسب Golgi-lo هستند.

مهروترا می گوید: «اساساً تمام سلول هایی که درصد بالایی از گلژی را بیان می کنند، فنوتیپ بسیار متفاوتی دارند. استرس کمتری دارند و در کنترل تومورها مؤثرتر هستند».

این کار پیش بالینی نشان می‌دهد که دسته‌بندی سلول‌های T به Golgi-Hai و Golgi-Lu و کاشت مجدد سلول‌های Golgi-Hai در بیمار شانس بهتری برای کنترل تومور ایجاد می‌کند.

اوبرهولزر گفت: “در حال حاضر، ما در حال کار بر روی برخی از مطالعات اعتبار سنجی در مرکز سلول درمانی هستیم تا بتوانیم یک کارآزمایی بالینی را آغاز کنیم تا ببینیم آیا این پتانسیل ترجمه نیز دارد یا خیر.”

همچنین برای درک نقش استرس گلژی زمانی که همه اندامک‌های سلول به دلیل ریزمحیط تومور تحت استرس هستند، کار بیشتری لازم است.