ساختار مولکولی الیگومری مجتمع MOR-Gal1R نشان داد



مطالعه ای که در مجله منتشر شده است تحقیقات فارماکولوژیک ساختار مولکولی الیگومری کمپلکس MOR-Gal1R را نشان می دهد، جزء موجود در مغز که در اثرات ضد درد و اعتیادآور برخی از مواد افیونی نقش دارد.

این مطالعه شامل مشارکت کارشناسان Vicent Casadó، Estefanía Moreno و Verònica Casadó-Anguera، از گروه تحقیقاتی نوروفارماکولوژی مولکولی دانشکده زیست‌شناسی و موسسه زیست‌پزشکی دانشگاه بارسلونا (IBUB) است.

این مطالعه توسط کارشناسان Vicent Casadó (UB-IBUB)، لئوناردو پاردو (UAB)، Leigh Daniel Plant (دانشگاه شمال شرقی بوستون، ایالات متحده) و Sergi Ferré (موسسه ملی سوء مصرف مواد مخدر، NIH، ایالات متحده) هماهنگ شده است.

این مطالعه پیش بالینی، بر اساس استفاده از مدل‌های سلولی و تکنیک‌های بیوفیزیکی، بیوشیمیایی و فارماکولوژیکی پیشرو (میکروسکوپ فلورسانس بازتاب داخلی کلی، TIRF)، به دلیل علاقه علمی خود در وب‌سایت مؤسسه ملی سوء مصرف مواد مخدر NIH متمایز شده است.

گیرنده ها، ساختارهای کلان و فعالیت دارویی

گیرنده‌های Gal1R و MOR متعلق به خانواده گیرنده‌های جفت شده با پروتئین G (GPCRs) هستند که در انتقال سیگنال‌های سلولی مختلف و کنترل عملکردهای ضروری سلول شرکت می‌کنند. این ساختارها می توانند دایمرهایی را تشکیل دهند – همودایمرها یا هترودیمرها – که خواص عملکردی و دارویی متفاوت از اجزای جداگانه را تعیین می کنند.

این مطالعه شواهد مختلفی را در شرایط آزمایشگاهی نشان می‌دهد که ترجیح گیرنده‌های Gal1R و MOR را برای تشکیل کمپلکس‌های همودایمری (MOR-MOR یا Gal1R-Gal1R) در کشت‌های سلولی هنگامی که به طور جداگانه بیان می‌شوند، نشان می‌دهد. هنگامی که با هم بیان می شوند، کمپلکس های تترامری (هتروتترامرها) توسط همودایمرهای هر دو گیرنده (MOR-MOR-Gal1R-Gal1R-Gal1R) تشکیل می شوند.

این ساختار هتروتترامری حتی پیچیده‌تر است، زیرا وقتی همودایمرهای هر دو گیرنده به هم می‌پیوندند و کلان کمپلکس MOR-MOR را تشکیل می‌دهند، برهمکنش و سیگنال‌دهی مربوطه با استفاده از پروتئین G مشخصه آن‌ها (پروتئین G بازدارنده آدنیلات سیکلاز یا Gi) حفظ می‌شود.


ویسنت کاسادو، عضو گروه بیوشیمی و زیست پزشکی مولکولی، موسسه زیست پزشکی دانشگاه بارسلونا

با این حال، Gal1R-Gal1R پروتئین G بازدارنده مشخصه خود را با پروتئین G محرک آدنیلیل سیکلاز (Gs) مبادله می کند. این کمپلکس الیگومری مرتبه بالاتر حاوی بیش از 10 زیر واحد پروتئین با در نظر گرفتن چهار گیرنده، دو پروتئین G هتروتریمر و آدنیل است. آنزیم سیکلاز که بر روی آن هر دو پروتئین G برای تنظیم بالا یا پایین سطوح درون سلولی پیام رسان حلقوی AMP عمل می کنند.»

تعیین ویژگی های مولکولی این درشت ساختار مکانیسم مولکولی را توضیح می دهد که توسط آن نوروپپتید گالانین – که دارای خواص نوروتروفیک و محافظت کننده عصبی است – باعث کاهش ترشح دوپامین در هسته اکومبنس ناشی از مواد افیونی می شود، همانطور که توسط همان تیم توصیف شد.مجله علوم اعصاب، 2016).

این امر ممکن است زیرا زمانی که لیگاند Gal1R به هترومر متصل می شود، پروتئین Gs را فعال می کند که با همان آدنیلیل سیکلازی که توسط پروتئین Gi فعال شده با MOR مهار شده بود برهمکنش می کند، بنابراین با اثرات ثانویه لیگاندهای مواد افیونی مقابله می کند. استفانیا مورنو، محقق، عضو دپارتمان بیوشیمی و زیست پزشکی مولکولی و IBUB می‌گوید: «گیرنده‌های MOR را در ناحیه تگمنتال شکمی فعال می‌کند».

جست‌وجوی داروهای جدید غیر اعتیادآور

در مطالعات قبلی، تیمی از دانشکده زیست شناسی و IBUB قبلاً نشان داده بودند که نسبت بیشتر اثرات ضد درد – و نه سرخوشی – تجویز متادون، این ترکیب را به بهترین گزینه غیراعتیادآور برای درمان درد مزمن تبدیل کرده است (ژورنال تحقیقات بالینی، 2019). این را می توان با این واقعیت توضیح داد که متادون ترجیحاً بر روی گیرنده های MOR زمانی که هترومر با گیرنده های Gal1R تشکیل نمی دهند، عمل می کند و بنابراین، اثر آن عمدتاً محیطی است.

اکنون، دانستن این ماکروساختار تترامری کمپلکس گیرنده -علاوه بر ظرفیت های افتراقی لیگاندهای مواد افیونی برای فعال کردن MOR بسته به تشکیل کمپلکس های الیگومری با گیرنده های دیگر- طراحی آینده داروهای اپیوئیدی را تسهیل می کند که می توانند با میل ترکیبی بیشتری به هم متصل شوند. و یا می تواند مسیرهای سیگنال را به طور موثرتری با همودایمرهای گیرنده مو-افیونی نسبت به هتروتترامرهای MOR-Gal1R متصل کند.”

به طور خاص، این می تواند در مورد داروهای گیرنده μ-اپیوئیدی باشد که قادر به تمایز بین همودایمرهای این ترکیبات و هتروتترامرهای آنها با گیرنده های گالانین هستند. همچنین می‌توان استراتژی‌ای طراحی کرد که لیگاندهای مواد افیونی را با لیگاندهای Gal1R ترکیب کند که به هتروترامر متصل می‌شود و فعال شدن سیستم دوپامین و بنابراین اعتیاد را مهار می‌کند. بنابراین انتظار می‌رود این درمان‌ها اثر ضددردی بیشتری داشته باشند و اعتیاد آور کمتری داشته باشند. فعالیت»، تیم تحقیقاتی به این نتیجه رسیدند.

منبع:

مرجع مجله:

دی اولیوریرا، پیا، و همکاران. (2022) جفت شدن ترجیحی پروتئین Gs گیرنده گالانین Gal1 در μ-اپیوئید-Gal1 هتروتترامر گیرنده تحقیقات فارماکولوژیک. doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106322



منبع