سلول های سرطانی مقدار کمی کلاژن تولید می کنند که بر میکروبیوم و ایمنی تومور تأثیر می گذارد



طبق مطالعه جدید محققان مرکز سرطان اندرسون دانشگاه تگزاس، سلول‌های سرطانی مقادیر کمی از کلاژن خود را تولید می‌کنند و یک ماتریکس خارج سلولی منحصربه‌فرد ایجاد می‌کنند که بر میکروبیوم تومور تأثیر می‌گذارد و از پاسخ‌های ایمنی محافظت می‌کند. این ساختار کلاژن غیرطبیعی اساساً با کلاژن طبیعی ساخته شده در بدن انسان متفاوت است و هدف بسیار خاصی را برای استراتژی‌های درمانی فراهم می‌کند.

این مطالعه که امروز در سلول سرطانیبر اساس یافته‌های منتشر شده قبلی از آزمایشگاه Raghu Kalluri، MD، Ph.D.، رئیس بیولوژی سرطان و مدیر عملیات موسسه جیمز پی آلیسون، برای به ارمغان آوردن درک جدیدی از نقش منحصر به فرد کلاژن ساخته شده توسط فیبروبلاست‌ها. و توسط سلول های سرطانی

سلول های سرطانی یک کلاژن غیر معمول می سازند تا ماتریکس خارج سلولی محافظ خود را ایجاد کنند که به تکثیر آنها و توانایی آنها برای زنده ماندن و دفع سلول های T کمک می کند. همچنین میکروبیوم را به گونه ای تغییر می دهد که به رشد آنها کمک می کند. کشف و درک این سازگاری منحصر به فرد می تواند به ما کمک کند تا درمان های خاص تری را برای مبارزه با این اثرات هدف قرار دهیم.


Raghu Kalluri، MD، Ph.D.، نویسنده ارشد در این مطالعه

کلاژن نوع I، فراوان ترین پروتئین در بدن، توسط فیبروبلاست ها تولید می شود و بیشتر در استخوان ها، تاندون ها و پوست یافت می شود. قبلاً اعتقاد بر این بود که کلاژن در تومورها باعث پیشرفت سرطان می شود، اما آزمایشگاه Kalluri نشان داد که احتمالاً نقش محافظتی در سرکوب پیشرفت سرطان پانکراس دارد.

کلاژن در شکل طبیعی خود یک هتروتریمر متشکل از دو زنجیره α1 و یک زنجیره α2 است که برای تشکیل یک ساختار مارپیچ سه گانه به عنوان بخشی از ماتریکس خارج سلولی جمع می شوند. با این حال، هنگام مطالعه رده های سلولی سرطان لوزالمعده انسان، محققان دریافتند سلول ها تنها ژن α1 را بیان می کنند.COL1a1)در حالی که فیبروبلاست ها هر دو ژن را بیان می کنند.

تجزیه و تحلیل بیشتر نشان داد که سلول های سرطانی ژن α2 را خاموش کرده اند.COL1a2) از طریق هایپرمتیلاسیون اپی ژنتیک، منجر به ایجاد یک کلاژن خاص سرطانی “هموتریمر” متشکل از سه زنجیره α1 می شود.

از دست دادن کلاژن خاص سرطان، پیشرفت سرطان را کاهش می دهد و می تواند پاسخ ایمنی ضد تومور را تقویت کند.

برای بررسی اثرات این مشاهدات در دنیای واقعی، محققان مدل‌های حذفی موش سرطان پانکراس را با COL1a1 فقط در سلول های سرطانی حذف می شود. از دست دادن این هوموتریمر مخصوص سرطان، تکثیر سلول های سرطانی را کاهش داد و میکروبیوم تومور را دوباره برنامه ریزی کرد. این منجر به کاهش سرکوب سیستم ایمنی شد که با افزایش نفوذ سلول های T و حذف سلول های سرطانی همراه بود.

علاوه بر این، این موش‌های ناک اوت به ایمونوتراپی ضد PD1 واکنش مطلوب‌تری نشان دادند که نشان می‌دهد هدف قرار دادن این کلاژن خاص سرطان می‌تواند به تقویت پاسخ ایمنی ضد تومور کمک کند.

کالوری گفت: «این کشف اهمیت مدل‌های موش را نشان می‌دهد، زیرا تنها زمانی که متوجه تفاوت در بقای آن‌ها شدیم متوجه شدیم که این نوع کلاژن غیرطبیعی وجود دارد و به طور خاص توسط سلول‌های سرطانی تولید می‌شود.» از آنجایی که در مقادیر کمی نسبت به کلاژن معمولی تولید می‌شود، در غیر این صورت هوموتریمر بدون ابزار خاصی برای تمایز آن‌ها شناسایی نمی‌شد.

کلاژن مخصوص سرطان، میکروبیوم تومور و مشخصات ایمنی را تغییر می دهد

با توجه به رابطه بین میکروبیوم های روده و تومور و پاسخ های ایمنی، محققان میکروبیوم را در مدل های موش خود نیز بررسی کردند. جالب توجه است که از دست دادن کلاژن مخصوص سرطان منجر به تغییراتی در ترکیب باکتریایی داخل تومور شد. کاهش متناظری در سلول‌های سرکوبگر مشتق از میلوئید (MDSCs) و افزایش سلول‌های T وجود داشت که به نتایج مطلوب بقا کمک می‌کرد.

این اثرات با ایجاد اختلال در میکروبیوم با آنتی‌بیوتیک‌ها کاملاً معکوس شد و نشان می‌دهد که کلاژن خاص سرطان با تقویت میکروبیوم محرک تومور، پیشرفت سرطان را افزایش می‌دهد. این شواهد اولیه ای است که نشان می دهد ماتریکس خارج سلولی به طور مستقیم بر میکروبیوم تومور تأثیر می گذارد، که می تواند به محققان کمک کند تا بفهمند سلول های سرطانی چگونه این سازگاری ها را در برابر یک پاسخ ایمنی ایجاد کرده اند.

تحقیقات بیشتر برخی از مکانیسم‌های پشت این یافته‌ها را روشن کرد و نشان داد که از دست دادن کلاژن خاص سرطان باعث افزایش سطح CXCL16، که سلول‌های T را جذب می‌کند، و بیان CXCL5 را کاهش می‌دهد، که MDSCs را جذب می‌کند. از دست دادن هوموتریمر کلاژن همچنین باعث افزایش مقدار کلاژن فیبروبلاست طبیعی در استروما شد که همانطور که آزمایشگاه Kalluri قبلا نشان داد، از پیشرفت تومور جلوگیری می کند. این نتایج شواهد بیشتری را نشان می‌دهد که هوموتریمرهای تولید شده توسط سرطان بر مسیرهای سیگنالی تأثیر می‌گذارند که می‌توانند مشخصات ایمنی تومور را تغییر دهند.

کلاژن خاص سرطان و گیرنده های آن اهداف درمانی جدیدی را نشان می دهند

این مطالعه همچنین نشان داد که کلاژن غیرطبیعی مسیرهای سیگنال مرتبط با تکثیر سلول های سرطانی را با اتصال به پروتئین سطحی به نام اینتگرین α3 تنظیم می کند. در واقع، سرکوب اینتگرین α3 in vivo افزایش نفوذ سلول های T و بقای طولانی مدت، که این تعامل را به عنوان یک هدف بسیار خاص برای استراتژی های درمانی بالقوه برجسته می کند.

کالوری گفت: “هیچ سلول دیگری در بدن انسان عادی این کلاژن منحصر به فرد را نمی سازد، بنابراین پتانسیل فوق العاده ای برای توسعه درمان های بسیار خاص ارائه می دهد که ممکن است پاسخ بیمار به درمان را بهبود بخشد.” در بسیاری از سطوح، این یک کشف اساسی و نمونه بارز این است که چگونه علوم پایه یافته‌های مهمی را کشف می‌کند که بعداً می‌تواند برای بیماران ما مفید باشد.»

در حالی که مطالعه کنونی به طور خاص سرطان پانکراس را مورد بررسی قرار داد، کالوری اشاره کرد که هموتریمرهای کلاژن در انواع سرطان های دیگر، از جمله سرطان های ریه و روده بزرگ نیز دیده می شود، که نشان دهنده یک اصل متحد کننده احتمالی با پیامدهای گسترده برای درمان سرطان است.

منبع:

مرکز سرطان اندرسون MD دانشگاه تگزاس

مرجع مجله:

چن، ی.، و همکاران (2022) هموتریمرهای انکوژنی کلاژن I از سلول های سرطانی به اینتگرین α3β1 متصل می شوند و بر میکروبیوم تومور و ایمنی تأثیر می گذارند تا سرطان لوزالمعده را ارتقا دهند. سلول سرطانی doi.org/10.1016/j.ccell.2022.06.011.



منبع