پارک، اس ام، و همکاران (2022) خواص کانال BK با شدت عصبی رفتاری در سه مدل موش کانالوپاتی مرتبط با KCNMA1 مرتبط است. eLife. doi.org/10.7554/eLife.77953.
در حالی که هیچ یک از موش ها حمل نمی کنند KCNMA1 جهش‌های بیمار تشنج‌های خود به خودی داشتند که در برخی بیماران رخ می‌دهد، دو تا از جهش‌ها باعث شد که موش‌ها با تجویز داروی تشنج سریع‌تر از موش‌های سالم آنها را رشد دهند. سپس این موش ها مورد آزمایش قرار گرفتند تا مشخص شود که آیا آنها اختلال حرکتی دارند یا خیر. هنگامی که استرس داشتند، همین موش‌های جهش‌یافته حالت خمیده داشتند و برای دوره‌های زمانی کوتاه حرکت نمی‌کردند، شبیه به افتادن در دوره‌های فروپاشی بیماران. با این حال، موش‌های حامل جهش سوم سریع‌تر از موش‌هایی که کانال‌های یونی معمولی داشتند، تشنج ایجاد نکردند یا کمتر حرکت کردند.
در تحقیقات عصب‌شناسی، مدل‌های بیماری موش به ما کمک می‌کنند تا جنبه‌های خاصی از فعالیت مغز را که ممکن است باعث تشنج یا مشکلات حرکتی در بیماران شود، بهتر شناسایی کنیم. نویسنده پیتر کرینو، دکترای دکترا، دکتر ریچارد و کاترین تیلور، استاد و رئیس بخش نورولوژی UMSOM گفت.
منبع:
دکتر مردیت گفت که به محض ایجاد مکانیسم پشت این علائم، آماده آزمایش درمان هایی هستند که می توانند این اختلال را درمان کنند.
دکتر مردیت و یافته‌های آزمایشگاه او علاقه‌ای را برای اعتبارسنجی بیشتر دارو به خود جلب کرده است. او در حال همکاری با محققان در موسسه ملی تحقیقات ژنوم انسانی برای طراحی یک کارآزمایی بالینی است که محرک‌ها را برای درمان بیماری مرتبط با KCNMA1 ارزیابی می‌کند. اختلال کانالوپاتی
در مرحله بعد، محققان به گروه موش هایی که شدیدترین اختلال حرکتی داشتند، محرکی به نام دکستروآمفتامین دادند که معمولاً به عنوان یک داروی ADHD تجویز می شود. هنگامی که محققان پس از دادن محرک مجدداً موش ها را آزمایش کردند، آنها با اپیزودهای کمتر تحرک کمتر فعال تر ماندند.
این کارآزمایی بالینی ممکن است به سوالات بیشتری در مورد چگونگی پاسخ دهد KCNMA1 جهش ممکن است علائم اصلی بیمار را ایجاد کند.
یافته‌ها در ۱۲ ژوئیه ۲۰۲۲ به صورت آنلاین منتشر شد eLife.
از آنجایی که موش‌های جهش یافته علائم اصلی این اختلال را نشان می‌دادند، محققان می‌خواستند آنچه را که در سطح مولکولی اتفاق می‌افتد کشف کنند. محققان ابتدا متوجه شدند KCNMA1 جهش های بیمار نحوه عملکرد کانال های یونی را در سلول هایی که در یک ظرف قرار داشتند تغییر می دهد. سپس، محققان سیگنال‌های الکتریکی را مستقیماً از نورون‌های موش ثبت کردند. دو جهش که باعث حرکت کمتر در موش ها شد، جریان کانال یونی را افزایش داد و باعث شد که نورون ها سیگنال های الکتریکی بیشتری را در مقایسه با موش هایی با کانال های یونی معمولی تولید کنند. جهش سوم که جریان کانال یونی را کاهش داد، تفاوتی در سیگنال های الکتریکی در نورون ها نشان نداد. با این حال، محققان این فرضیه را مطرح کردند هر دو انواع تغییرات در نحوه باز شدن کانال ها ممکن است علائم بیمار را در یک سمفونی پیچیده از ارتباط نادرست عصبی و عضلانی ایجاد کند.
“مدل های حیوانی بیماری به عنوان سنگ بنای درک بیماری ها و درمان است.” مارک تی گلدوین، معاون رئیس جمهور در امور پزشکی، UM بالتیمور، و پروفسور و رئیس برجسته جان ز و آکیکو کی بورز، دانشکده پزشکی دانشگاه مریلند گفت:. دکتر مردیث و تیمش با استفاده از ابزارهای زیست‌شناسی مولکولی مدرن، موشی با یک بیماری نادر انسانی ساخته‌اند که ممکن است به یافتن درمان‌های جدید کمک کند. یافتن درمان‌هایی برای کودکان مبتلا به بیماری‌های نادر تمرکز اصلی تحقیقات علمی ما است.
“بیماران با همان جهش KCNMA1 نیز به محرک ها پاسخ مثبت می دهند.” دکتر مردیت گفت. از آنجایی که این دارو برای کاهش دوره‌های بی‌حرکتی در موش‌ها عمل می‌کند، می‌توانیم اثرات آن را برای درک مکانیسم‌ها دنبال کنیم.»
سایر نویسندگان این مقاله شامل دکتر سو می پارک، دکترای فوق دکترا بودند. تکنسین آزمایشگاه کوپر روچ، ام اس. فیلیپ ایفلند دوم، دکترا، استادیار عصب شناسی. هانس مولدنهاور، دکترای فوق دکترا. دانشجوی فارغ التحصیل کاتیا ماتیچاک، دکترا. دانشجوی فارغ التحصیل Amber Plante، PhD. و دستیار پژوهشی ابی لیبرمن، همگی از دانشکده پزشکی دانشگاه مریلند.
آندریا مردیت، دکترا، استاد فیزیولوژی، نویسنده ارشد مقاله
اکثر افراد مبتلا به کانالوپاتی مرتبط با KCNMA1 این اختلال را از والدین خود به ارث نمی برند. بدون این الگوی وراثتی، شناسایی علائم اصلی اختلال و تغییرات ژن KCNMA1 که این علائم را ایجاد می کند، دشوار است. معرفی جهش‌های بیماران در موش‌ها پاسخی به این سؤالات می‌دهد.”
این تحقیقات توسط کمک های مالی از موسسه ملی قلب، ریه و خون (R01-HL102758)، موسسه ملی علوم پزشکی عمومی (T32-GM008181)، جایزه بنیاد S&R Ryuji Ueno برای تحقیقات کانال های یونی، موسسه ملی اختلالات عصبی و سکته مغزی (NS114122)، و دانشگاه مریلند، بالتیمور، موسسه تحقیقات بالینی و ترجمه (کوپن 376)، که توسط یک جایزه علوم ترجمه بالینی از مرکز ملی پیشرفت علوم ترجمه (1UL1TR003098) تامین می شود.
همراه با اپیزودهای فروپاشی، افرادی که دارای جهش هستند KCNMA1 ژن می تواند تشنج و تاخیر در رشد را تجربه کند. نحوه ایجاد این علائم در تغییرات ژنتیکی در حال حاضر ناشناخته است. با این حال، محققان می دانند که KCNMA1 ژن یک کانال یونی را رمزگذاری می‌کند که پتاسیم باردار را از طریق سلول‌ها برای تولید سیگنال‌های الکتریکی در نورون‌ها و ماهیچه‌ها حرکت می‌دهد و حرکت ماهیچه‌ها را کنترل می‌کند. برای KCNMA1 جهش یافت شده در بیماران، یک حرف DNA واحد با حرف نادرست دیگری رد و بدل می شود. محققان اینها را باور دارند KCNMA1 جهش های بیمار نحوه عملکرد کانال های یونی را تغییر می دهد که بر توانایی مغز برای کنترل حرکات ماهیچه تاثیر می گذارد.
دانشکده پزشکی دانشگاه مریلند
مرجع مجله:
در یک مطالعه جدید توسط محقق دانشکده پزشکی دانشگاه مریلند (UMSOM)، آندریا مردیت، دکترا، پروفسور، سه تغییر ژنتیکی مرتبط با یک تشنج نادر و یک اختلال حرکتی که عمدتاً در کودکان یافت می‌شود، با موفقیت در موش‌ها منعکس شد و علائم آنها درمان شد. فیزیولوژی و همکارانش
برای آزمایش این ایده، محققان چندین گروه موش را مهندسی ژنتیک کردند که در آن هر گروه یکی از سه گروه مختلف را حمل می کرد. KCNMA1 جهش های بیمار که همگی با این اختلال مرتبط هستند. دو مورد از این جهش ها در حدود نیمی از بیماران رخ می دهد، در حالی که تنها یک بیمار شناخته شده حامل جهش سوم است.
ما می خواهیم با شناسایی افرادی که به این درمان پاسخ می دهند تا حد امکان به بیماران کمک کنیم. دکتر مردیت گفت.
اختلال – KCNMA1-کانالوپاتی پیوندی که به نام ژن آسیب‌دیده نام‌گذاری شده است، با دوره‌های فروپاشی غیرارادی همراه است، که در آن بیماران به دلیل از دست دادن وضعیت بدنی و تون عضلانی دچار افت می‌شوند. اگرچه این دوره ها کوتاه هستند، اما می توانند صدها بار در روز رخ دهند و بیماران را در معرض خطر آسیب جدی قرار دهند. این اختلال می‌تواند باعث تاخیر شدید در رشد شود و درمان آن دشوار بوده است و محققان توضیحی در مورد چگونگی تأثیر این بیماری بر مغز و بدن ندارند.