سیستم تحویل داروی کونژوگه Pt(IV) در درمان گلیوبلاستوما کارایی را نشان می دهد.


مطالعه اخیر منتشر شده در مجله انتشار کنترل شده روش جدیدی را برای تحویل داروهای ضد سرطان کونژوگه به ​​پپتیدهای تغییر یافته نافذ سلولی در سراسر سد خونی مغزی (BBB) ​​در موش برای درمان گلیوبلاستوما (GBM) نشان داد.

مطالعه: یک پپتید ماکروسیکلیک نافذ مغز کونژوگه Pt(IV) اثربخشی پیش بالینی را در گلیوبلاستوم نشان می دهد. اعتبار تصویر: سهام آوریل/Shutterstock

زمینه

مانند بسیاری از تومورها، تومورهای مغزی به دلیل تکثیر غیر طبیعی سلولی ایجاد می شوند. آنها می توانند سرطانی یا غیر سرطانی باشند. دو نوع تومور مغزی اولیه وجود دارد: گلیال (متشکل از سلول های گلیال) و غیرگلیال (در نزدیکی اعصاب، رگ های خونی یا غدد ایجاد می شوند). گلیوم ها تومورهای مغزی هستند که از سلول های گلیال منشا می گیرند. گلیوبلاستوما (GBM) شایع ترین، بدخیم (سرطانی) و کشنده ترین تومور گلیال است. اکثر بیماران GBM فقط حدود 15 ماه پس از تشخیص زنده می مانند. نرخ بقای 5 ساله GBM زیر 5٪ است.

چالش اصلی در درمان سرطان مغز، توانایی انتقال عوامل درمانی از طریق BBB است – شبکه ای از رگ های خونی و سلول ها که از مغز در برابر مواد مضر محافظت می کند. مشاهده شده است که داروهای ضد سرطان قادر به نفوذ به BBB در مقادیر موثر درمانی نیستند. داروهایی که اثرات ضد سرطانی ثابت شده دارند، تأثیر زیادی بر نتایج سرطان مغز نشان نمی‌دهند، احتمالاً به دلیل نفوذپذیری انتخابی BBB.

مدیریت استاندارد سرطان شامل برداشتن تومور با جراحی و به دنبال آن پرتودرمانی و شیمی درمانی تموزولوماید (TMZ) است. در سال اول پس از تشخیص، اکثر بیماران عود تومور را تجربه خواهند کرد. سیس پلاتین معمولاً برای درمان انواع مختلف تومورها به دلیل توانایی آن در تخریب دی اکسی ریبونوکلئیک اسید (DNA) توسط اتصالات عرضی بین رشته ای یا درون رشته ای استفاده می شود.

با این حال، سیس پلاتین و سایر داروهای مبتنی بر پلاتین برای درمان GBM موثر در نظر گرفته نمی شوند زیرا نمی توانند به BBB نفوذ کنند. به دلایل مشابه، داروهای ضد سرطان فعلی مزایای درمانی کمی برای بیماران GBM دارند. پیشنهاد شده است که افزایش نفوذپذیری BBB می تواند ارزش زیادی داشته باشد زیرا می تواند غلظت دارو در داخل تومور را افزایش دهد.

با استفاده از تزریق مستقیم داخل بطنی و داروهای قابل کاشت، مانند ویفر گلیادل، که می توان بلافاصله پس از جراحی مستقیماً داخل حفره برداشتن تومور قرار داد، می توان مقدار داروهای تحویل شده به GBM را افزایش داد.

BBB را می توان با استفاده از محلول های هیپراسموتیک یا سونوگرافی هدفمند به طور موقتی نفوذپذیر کرد. روش دیگر، روش‌های تحویل غیر تهاجمی سیستم عصبی مرکزی (CNS) امیدوارکننده هستند، و چندین روش از این دست در حال حاضر تحت آزمایش‌های بالینی قرار دارند. از جمله نانوذراتی هستند که به BBB، فرمول‌های لیپوزومی و سیستم‌های تحویل مبتنی بر پپتید نفوذ می‌کنند، به عنوان مثال، پپتیدهای نافذ به سلول (CPP).

پپتیدهای کونژوگه با داروها به عنوان عوامل درمانی مهم در درمان بیماری های مختلف از جمله سرطان در حال ظهور هستند. پپتیدها در تومورهای مغزی موثر هستند زیرا پپتیدها دارای توانایی ذاتی برای عبور از غشاها و نفوذ به بافت ها هستند.

پیش از این، محققان M13 را ایجاد کردند – یک مشتق CPP Transportan 10 (TP10) که با افزودن یک ماکروسیکل perfluoroaryl به دومی سنتز شد. این تغییر نفوذ پذیری بیشتری را از طریق کروی های سه بعدی BBB امکان پذیر می کند درونکشتگاهی و باعث تجمع در مغز موش می شود in vivo. Pt (IV)-M13 انتقال پلاتین را به داخل بافت مغز موش های سالم، به دنبال کونژوگه به ​​سیس، سیس، ترانس- تسهیل می کند.[Pt (NH3)2Cl2(OH)2]یک فرم پیش دارویی Pt(IV) از سیس پلاتین.

پلاتین به راحتی توسط طیف سنجی جرمی پلاسمای جفت شده القایی (ICP-MS) قابل تشخیص است – فناوری که می تواند سطوح ناچیز فلزات را در بافت بیولوژیکی تعیین کند.

مطالعه

در مطالعه حاضر، محققان انتقال پلاتین را توسط ترکیب Pt(IV)-M13 در مدل BBB-spheroid بررسی کردند. درونکشتگاهیو همچنین در مغز سالم و تومور مدل GBM-xenograft موش.

در اینجا، تهیه و شناسایی اولیه پپتید کونژوگه با دارو [Pt(IV)-M13] انجام شدند. سمیت سلولی پلاتین (IV) با مقایسه اثرات آن بر رده‌های سلولی GBM کشت‌شده به‌عنوان نوروسفرها با پلاتین (IV) بدون کونژوگه و سیس‌پلاتین ارزیابی شد. یک مدل کروی BBB سه بعدی که BBB را شبیه سازی می کند برای تجزیه و تحلیل استفاده شد. درونکشتگاهی، نفوذ داروها و پپتیدها در سراسر BBB.

تجزیه و تحلیل کمی از مقادیر پلاتین در موش های حامل تومور GBM با استفاده از ICP-MS برای تعیین خواص نفوذ BBB پلاتین و توزیع زیستی انجام شد.

Pt (IV) -M13 مزدوج به موش‌های برهنه حامل تومور برای بررسی فارماکوکینتیک تجمع پلاتین در بافت‌های سالم مغز و تومور تجویز شد. تجزیه و تحلیل ICP-MS بافت مغز و بافت تومور در طول زمان انجام شد. یک برنامه دوز ثابت مرجع 5 میلی گرم بر کیلوگرم سیس پلاتین برای ارزیابی فارماکولوژی پپتید کونژوگه با دارو انتخاب شد.

پپتیدهای کونژوگه با دارو با استفاده از میکروسکوپ ایمونوفلورسانس کانفوکال برای شناسایی نشانگر آسیب DNA – γH2AX مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند. تجویز همزمان پیش داروهای Pt(IV) با سیس پلاتین در حداکثر دوز قابل تحمل (MTD) 5 میلی گرم بر کیلوگرم – با افزایش دوزها انجام شد.

با استفاده از یک برنامه درمانی چهار هفته ای با دوز اولیه 5-30 میلی گرم از پپتید کونژوگه با دارو، اثرات در بالاترین دوز قابل تحمل آن (15 میلی گرم بر کیلوگرم، دو بار در هفته) بر رشد تومور در مدل های حیوانی GBM مورد ارزیابی قرار گرفت. محققان یک مطالعه MRI در طول درمان (20 روز پس از کاشت تومور) برای مقایسه رفتار رشد تومور بین گروه‌ها انجام دادند، زیرا گروه کنترل شروع به رسیدن به اهداف رشد از پیش تعیین‌شده کرد.

یافته ها

مشخص شد که در مقایسه با پلاتین (IV) به تنهایی، کونژوگاسیون پیش داروی پلاتین (IV) با پپتید M13 به طور قابل توجهی سمیت سلولی پلاتین (IV) را افزایش داده و رشد نوروسفر را در رده‌های سلولی GBM کاهش می‌دهد. نشان داده شد درونکشتگاهی که پپتید کونژوگه با دارو به طور موثری سلول های GBM را از بین می برد.

علاوه بر این، جذب پلاتین در اسفروئیدهای BBB که تنها با سیس پلاتین یا Pt (IV) پیش داروها درمان شده بودند، محدود شد. با این حال، جذب پلاتین در مدل کروی BBB زمانی که پیش‌داروهای پلاتین (IV) با پپتیدهای M13 کونژوگه شدند، افزایش یافت. این نشان می دهد که پپتید کونژوگه با دارو به طور مؤثری از کروی های BBB عبور می کند.

درمان پپتید کونژوگه با دارو به طور قابل توجهی جذب پلاتین را در مقایسه با سیس پلاتین در بافت مغز سالم و هشت برابر در بافت تومور افزایش داد. بر اساس این مطالعه، کونژوگه M13 به یک پیش داروی Pt(IV) منجر به افزایش جذب پلاتین در سراسر BBB و افزایش غلظت پلاتین در مغز و تومور شد. در همین حال، ریه ها و کلیه ها، محل های اولیه تجمع پلاتین-دارو، تفاوت معنی داری نشان ندادند.

پنج ساعت پس از تزریق پپتید کونژوگه با دارو Pt(IV)-M13، تجمع پلاتین در مغز و بافت سالم به حداکثر خود رسید. هیچ افزایش وزن قابل توجهی با تجویز پپتید کونژوگه با دارو همراه نبود. داده ها همچنین نشان دادند که موش ها دوزهای افزایش یافته Pt(IV)-M13 را به خوبی تحمل می کنند.

علاوه بر این، نه دوز و نه نقطه زمانی تفاوت معنی‌داری نشان ندادند، که نشان می‌دهد این دوزها برای موش‌های برهنه بی‌خطر هستند و برای مطالعات بقای اکتشافی مناسب هستند.

همچنین مشخص شد که سطوح بالا پلاتین، هنگامی که با درمان Pt(IV)-M13 ترکیب می شود، آسیب DNA را در تومورها افزایش می دهد، که اعتقاد بر این است که به بهبود مشاهده شده در بقا کمک می کند. نویسندگان برای اولین بار نشان دادند که جفت کردن یک پیش داروی سیس پلاتین (Pt(IV)) به یک پپتید نفوذگر در سلول ماکروسیکلیک (M13) موثر است.

این نتایج نشان داد که کونژوگه سیس پلاتین با یک پپتید نافذ به سلول ماکروسیکلیک (M13) دوز موثر را در موش‌ها ممکن می‌سازد – در سه برابر بیشتر از سیس پلاتین به تنهایی، MTDs را ممکن می‌سازد، بنابراین، مزایای بقای قابل‌توجهی را به همراه دارد.

نتیجه

نتایج نشان داد که تزریق سیستمیک یک کمپلکس پلاتین (IV) کونژوگه به ​​یک پپتید ماکروسیکلیک نافذ در مغز می‌تواند سطح پلاتین مغز را افزایش داده و بقای مدل‌های GBM موش را افزایش دهد.

CPPهای منگنه شده با ماکروسیکلیک پرفلوئوروآریل زمانی که به عنوان وسیله نقلیه دارورسانی برای درمان تومور مغزی trans-BBB استفاده می شوند، نتایج امیدوارکننده ای را نشان می دهند. علاوه بر این، Pt(IV)-M13 یک استراتژی امیدوارکننده برای تحویل سیستمیک شیمی‌درمان‌های GBM به مغز است، که بر چالش‌های ایجاد شده توسط BBB، که در حال حاضر مانع از اکثر درمان‌های سرطان‌شناسی می‌شود، غلبه می‌کند.



منبع