SARS-CoV-2 و گونه های دائماً در حال ظهور آن، که جدیدترین آنها شامل زیرشاخه های Omicron است، همچنان باعث ایجاد عفونت در سراسر جهان می شود و بیماران در هر سنی را تهدید می کند. این گونه‌ها نشان داده‌اند که این ویروس کشنده به راحتی می‌تواند تغییرات آنتی ژنی در پروتئین اسپایک (S) خود را بدون از دست دادن همانندسازی و توانایی‌های دفع ایمنی خود در خود جای دهد. بنابراین، شناسایی داروهای ضد ویروسی موثر برای مبارزه با COVID-19 بسیار مهم است.
در مورد مطالعه
برای این منظور، محققان غربالگری داروهای مهار عفونت و سنجش سمیت سلولی را انجام دادند. علاوه بر این، این تیم از سنجش تغییر حرارتی پروتئین مبتنی بر فلورمتری اسکن تفاضلی (DSF) با استفاده از یک رنگ خاص فلوروژنیک برای تجزیه و تحلیل تغییرات پایداری ذرات ویروسی در حضور نامزد سرب CD04872SC استفاده کرد.
در مقاله ای که اخیراً در مجله منتشر شده است زیست پزشکیمحققان کالج داروسازی دانشگاه هیوستون در مورد کشف یک داروی مولکولی کوچک که می تواند محافظت فوری در برابر عفونت با سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2) ایجاد کند و به طور قابل توجهی دوره بیماری را کوتاه کند، بحث می کنند.
سنجش‌های شیفت حرارتی تغییرات دمایی را که در آن پروتئین دناتوره می‌شود، کمیت می‌دهد، در نتیجه پایداری پروتئین را در شرایط مختلف، مانند زمانی که به دارو متصل می‌شود یا با pH متفاوت مواجه می‌شود، نشان می‌دهد. در مطالعه حاضر، یک سنجش شیفت حرارتی برای نشان دادن اتصال بین CD04872SC و گلیکوپروتئین S انواع مختلف SARS-CoV-2 انجام شد.
نتایج
مطالعه: مولکولی کوچک که در شرایط آزمایشگاهی عفونت SARS-CoV-2 و عفونی ترین انواع آن، دلتا و اومیکرون را خنثی می کند. اعتبار تصویر: metamorworks / Shutterstock.com
زمینه
آزمایش‌های مذاب بی‌درنگ اتصال مستقیم بین CD04872SC و گلیکوپروتئین S هر گونه SARS-CoV-2 آزمایش‌شده را نشان دادند. نویسندگان همچنین به تفاوت حدود 3 درجه سانتی گراد در پایداری تعلیق ویروسی SARS-CoV-2 در حضور CD04872SC نسبت به عدم وجود آن اشاره کردند. دلتا و Omicron تمایلات تثبیت کننده مشابهی را نشان دادند.
نتیجه گیری
این سرب نامزد داروی امیدوارکننده باید به خانواده‌ای از مشتقات تبدیل شود که می‌توانند بیشتر پالایش شوند و احتمالاً به جایگزینی مؤثرتر و مقرون‌به‌صرفه‌تر برای درمان‌های خنثی‌کننده گران قیمت منجر شوند.
در پژوهش حاضر محققین انجام می دهند در سیلیکو غربالگری 1,509,984 ترکیب غنی از ویژگی در پایگاه داده های مولکولی کوچک UH Research Computing Data Core برای شناسایی موارد برتر در برابر گلیکوپروتئین SARS-CoV-2 S. 15 مولکول برتر که تعامل بین پروتئین S و هدف سلول میزبان، گیرنده آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2) را مختل کردند، انتخاب، ارزیابی و در سنجش‌های مبتنی بر سلول رتبه‌بندی شدند.
توسعه بیشتر مشتقات CD04872SC، از جمله آزمایش‌های بالینی اثربخشی آنها در مدل‌های حیوانی، هنوز تضمین شده است تا این عوامل را به عنوان یک درمان بالقوه برای COVID-19 و جایگزینی مقرون‌به‌صرفه برای درمان‌های گران‌قیمت خنثی‌کننده mAb معرفی کنند.
CD04872SC غلظت مؤثر نیمه حداکثر (EC50) از 248 میکرومولار و مشخص شد که عفونت با SARS-CoV-2 دلتا و انواع Omicron با EC را مهار می کند.50 مقادیر 152 میکرومولار و 308 میکرومولار، به ترتیب. در سنجش سمیت سلولی، CD04872SC هیچ سمیت سلولی قابل توجهی در غلظت های آزمایش شده نشان نداد.
به طور خلاصه، مطالعه حاضر نشان داد که برخلاف واکسن‌ها، خنثی کردن مولکول‌های کوچک می‌تواند بدون در نظر گرفتن سن یا وضعیت ایمنی فرد، محافظت فوری در برابر عفونت SARS-CoV-2 ایجاد کند. چنین عواملی در جمعیت های پرخطر، از جمله افراد دارای نقص ایمنی که به اندازه کافی آنتی بادی های خنثی کننده (nAbs) تولید نمی کنند، کارایی بالاتری خواهند داشت.
این کاندیدای داروی جدید مولکولی کوچک هیجان انگیز این پتانسیل را دارد که به یک درمان دارویی جایگزین تبدیل شود [the coronavirus disease 2019] (کووید 19).”
شبیه‌سازی‌های دینامیکی مولکولی نشان داد که برخی از ترکیبات کتابخانه‌های Maybridge و ZINC برهمکنش مطلوبی با رابط اتصال دامنه گیرنده ACE-2 (RBD) داشتند. یک مولکول کوچک، CD04872SC، نزدیکترین ارتباط را در عملکرد ایجاد کرد درونکشتگاهی سنجش با استفاده از کربونیل آمید آن و N ستون فقرات GLY169 در وضوح 3.1 Å. این ترکیب همچنین برهمکنش‌های آبگریز را با TYR116، TYR172، و TYR162 ایجاد کرد.
مرجع مجله:
- ریس-الکاراز، ا.، قاسم، اچ، مرلینسکی، ای.، و همکاران (2023). مولکولی کوچک که در شرایط آزمایشگاهی عفونت SARS-CoV-2 و عفونی ترین انواع آن، دلتا و اومیکرون را خنثی می کند. زیست پزشکی 11(916). doi:10.3390/biomedicines11030916