قارچ ها در 35 نوع سرطان، اغلب داخل سلولی، شناسایی می شوند


در مقاله ای که اخیراً در مجله منتشر شده است سلولمحققین اسید دئوکسی ریبونوکلئیک قارچی (DNA) و سلول‌ها را در فراوانی کم در بسیاری از سرطان‌های انسانی، با تغییرات وابسته به نوع سرطان در ترکیب جامعه قارچ و برهمکنش‌های قارچ-باکتری مشاهده کردند.

مطالعه: آنالیزهای پان سرطان، بوم‌شناسی قارچی خاص نوع سرطان و تعاملات باکتریایی را نشان می‌دهد.  اعتبار تصویر: Kateryna Kon / Shutterstockمطالعه: آنالیزهای پان سرطان، بوم‌شناسی قارچی خاص نوع سرطان و تعاملات باکتریایی را نشان می‌دهد. اعتبار تصویر: Kateryna Kon / Shutterstock

زمینه

مطالعات نشان داده اند که تومورها از نظر فضایی دارای جوامع ناهمگن، درون سلولی و چند میکروبی هستند. سپیچ پور و همکاران نشان داد که محدودیت‌های مواد مغذی در ریزمحیط تومور (TME) و آنتی‌بیوتیک‌ها فشار انتخابی را القا می‌کنند که بر ترکیبات سلولی قارچی-باکتریایی-سرطانی-ایمنی تأثیر می‌گذارد.

به نظر می رسد قارچ ها پاتوژن های فرصت طلب مهمی هستند که ایمنی میزبان را شکل می دهند و بیماران سرطانی را آلوده می کنند. با این حال، آنها مورد مطالعه قرار نمی گیرند. همچنین ناشناخته باقی مانده است که آیا آنها می توانند بخشی از میکروبیوم های چند شکلی باشند که نشان دهنده سرطان هستند. این انگیزه کافی برای کشف تکامل کلونال سرطان به عنوان یک فرآیند چند گونه ای و مشخص کردن مایکوبیوم پان سرطان فراهم کرد. علاوه بر این، از آنجایی که باکتری‌ها و قارچ‌ها در طبیعت روابط همزیستی و متضاد دارند، مطالعه برهم‌کنش‌های آن‌ها در تومورها می‌تواند به طور بالقوه عملکرد تشخیصی هم افزایی را برای سرطان(های) خاص ارائه دهد.

در مورد مطالعه

در مطالعه حاضر، محققان DNA قارچ را در دو گروه بزرگ از نمونه‌های سرطان، گروه‌های Weizmann (WIS) و Cancer Genome Atlas (TCGA) بررسی کردند. آنها بیماران مبتلا به 35 سرطان مختلف را غربالگری کردند، از 17401 نمونه بافت، خون و پلاسما بیمار گرفتند و به شناسایی مایکوبیوم سرطانی آنها پرداختند.

گروه WIS شامل 1183 نمونه تومور منجمد شده با پارافین ثابت شده با فرمالین (FFPE) و بافت طبیعی مجاور بود. [(NAT); often paired)] از هشت نوع بافت بازیابی شده از ریه، ملانوما، تخمدان، سینه، روده بزرگ، مغز، استخوان و پانکراس و همچنین بافت طبیعی پستان غیر سرطانی. گروه دوم شامل داده های توالی یابی کل ژنوم (WGS) و تعیین توالی اسید ریبونوکلئیک (RNA-seq) بود.

این تیم تمام نمونه‌های سرطانی را برای حضور قارچ مورد بررسی قرار دادند و با استفاده از توالی آمپلیکون اسپیسر 2 رونویسی شده داخلی (ITS2) آنها را مشخص کردند. علاوه بر این، آنها DNA قارچ را با استفاده از واکنش زنجیره ای پلیمراز کمی (qPCR) ژن ریبوزومی 5.8S قارچی در یک زیرمجموعه تصادفی از گروه WIS شامل 261 تومور و 137 نمونه کنترل منفی، کمی کردند. علاوه بر این، تیم داده‌های حضور (یا عدم حضور) قارچ‌ها را در سطوح طبقه‌بندی مختلف برای تخمین اطلاعات نرمال شده درون دامنه‌ای برای گروه WIS مقایسه کرد.

مطالعات نشان داده‌اند که باکتری‌ها، ایمونوم‌ها و مایکوبیوم‌ها ویژگی‌های نوع سرطان را نشان می‌دهند. بنابراین، احتمالاً خوشه‌های قارچی چند دامنه‌ای در انواع سرطان متفاوت است. این تیم با استفاده از روش شبکه عصبی که قبلاً برای تخمین هم‌روی میکروبیوم-متابولیت توسعه داده شده بود، جنس‌های قارچی و باکتریایی همپوشانی WIS را در TCGA مقایسه کردند.

این تیم همچنین آزمایش کردند که آیا مایکوتیپ‌ها با پاسخ‌های ایمنی C1 تا C6 که قبلاً در بیماران TCGA و بقای بیمار شناسایی شده بود، مرتبط هستند یا خیر. علاوه بر این، آنها تعیین کردند که آیا یادگیری ماشین (ML) مایکوبیوم‌ها را بین انواع سرطان‌ها و درون آن‌ها متمایز می‌کند یا خیر. در نهایت، محققان از آزمایش فراوانی افتراقی (DA) و ML بین مایکوبیوم‌های تومور مرحله I و IV استفاده کردند.

یافته های مطالعه

همه تومورهای آزمایش شده دارای بار قارچی بالاتری نسبت به گروه کنترل منفی بودند، اما بارهای قارچی در انواع تومورها متفاوت بود، با بالاترین بار DNA قارچی در سرطان سینه و استخوان. آمپلیکون و توالی یابی ITS2 همچنین در تمام انواع تومورها نسبت به گروه کنترل منفی، تعداد بیشتری از قارچ ها را نشان داد. قابل توجه، تومورهای روده بزرگ و ریه بار قارچی به طور قابل توجهی بالاتر از NAT داشتند. محققان به روند مشابهی در تومورهای سینه در مقایسه با NAT و بافت های طبیعی اشاره کردند.

در مقایسه با باکتری‌های همسان، قارچ‌های خاص تومور تنوع و فراوانی کمتری داشتند. جالب توجه است، اگرچه قارچ ها در همه انواع سرطان های مورد بررسی وجود داشتند، اما همه تومورها سیگنال قارچی مثبتی را نشان ندادند. با این حال، تصویربرداری نشان داد که بیشتر قارچ‌ها مانند باکتری‌های داخل توموری، درون سلولی هستند. علاوه بر این، غنای Mycobiome برای گروه WIS (amplicon) کمتر از گروه TCGA (تفنگ ساچمه ای متاژنومی) بود. جالب توجه است، چهار مورد از هفت سرطان مشترک توسط WIS و TCGA همبستگی مثبت قابل توجهی را بین غنای قارچی و باکتریایی داخل توموری نشان دادند.

برخلاف باکتری ها، کمبود ژنوم قارچی منتشر شده وجود دارد که استنتاج محتوای ژن را از داده های آمپلیکون محدود می کند. علاوه بر این، فراوانی کم قارچ در تومورها، شناسایی عملکردی آنها را دشوارتر می کند. با این حال، یافته های مطالعه به مالاسزیا گلوبوزا، یک گونه قارچی است که باعث افزایش انکوژن پانکراس می شود. محققان همچنین به ارتباط قابل توجهی بین برخی از گونه های قارچی و سایر پارامترها مانند سن، زیرگروه های تومور و پاسخ ایمونوتراپی اشاره کردند. با این حال، محققان نتوانستند ماهیت دقیق این ارتباط را تعیین کنند.

محققان همبستگی مثبتی بین میکرو و مایکوبیوم‌ها در چندین سرطان مشاهده کردند. با این حال، تنوع، فراوانی، و وقوع همزمان آنها با نوع سرطان متفاوت است. این احتمال را افزایش می دهد که TME ها، بر خلاف روده، ممکن است فضایی غیر رقابتی برای کلون سازی میکروبی باشند، که محققان آن را فنوتیپ «مجاز» نامیدند. آنها به این خوشه‌های متمایز قارچ-باکتری-ایمنی که توسط هم‌رویدادهای قارچی هدایت می‌شوند به عنوان مایکوتیپ اشاره کردند. به عنوان مثال، سرطان سینه بیشترین میزان بروز همزمان قارچ و باکتری (96.5%) را داشت. آسپرژیلوس و مالاسزیا به عنوان هاب

آنالیزهای بدون نظارت سه مایکوتیپ، یعنی F1 (مالاسزیا-رامولاریا-تریکوسپورون), F2 (آسپرژیلوس-کاندیدا، و F3 (چند جنس، از جمله یارویا). جالب توجه است که نسبت لاگ مایکوتیپ در انواع سرطان TCGA و WIS متفاوت است. شش تا از 9 نسبت ثبت TCGA بین دامنه ها به طور قابل توجهی همبستگی دارند (به عنوان مثال، F1/F2 قارچی در مقابل F1/F2 باکتریایی)، که تغییرات مشابهی را در بوم‌شناسی‌های چند دامنه‌ای در میان سرطان‌های مختلف انسانی نشان می‌دهد و هم‌وقوع استنباط‌شده را تأیید می‌کند. علاوه بر این، نسبت‌های ورود به سیستم سلول‌های ایمنی که با قارچ‌های خوشه‌بندی‌شده F1، F2 یا F3 همزمان اتفاق می‌افتند، زیرگروه‌های پاسخ ایمنی را متمایز می‌کنند.

مایکوتیپ‌های پان سرطانی با قارچ‌ها پاسخ‌های ایمنی مشخصی داشتند که بقای بیمار را طبقه‌بندی می‌کرد. اگرچه این قارچ ها پراکنده بودند، اما از نظر ایمونولوژیکی قوی بودند، مشابه سلول های مرگ برنامه ریزی شده (PD)1+ در ایمونوتراپی. ارتباط قارچ‌ها با پارامترهای بالینی می‌تواند تشخیص سرطان‌های در مراحل اولیه را امکان‌پذیر کند و از کاربرد بالینی آن‌ها به عنوان نشانگرهای زیستی بالقوه و اهداف درمانی حمایت کند. در نهایت، آزمایش DA، قارچ‌های مخصوص مرحله سرطان را برای سرطان‌های معده، رکتوم و کلیه در میان نمونه‌های RNA-seq نشان داد، در حالی که داده‌های ML از تمایز مرحله سرطان معده و کلیه پشتیبانی می‌کنند.

نتیجه گیری

این مطالعه اولین تجزیه و تحلیل مایکوبیوم های پلاسما را در مراحل اولیه سرطان ارائه کرد. محققان قارچ‌ها را در 35 نوع سرطان شناسایی کردند و بیشتر قارچ‌ها در داخل سلول‌های سرطانی و سلول‌های ایمنی مشابه باکتری‌های داخل توموری بودند. اگرچه آنها نتوانستند منابع قارچ های مشتق از پلاسمای بدون سلول را پیدا کنند، اما این گونه ها می توانند به تشخیص سرطان در مراحل اولیه کمک کنند. علاوه بر این، آنها چندین اکولوژی قارچی-باکتریایی-ایمنی را در تومورها شناسایی کردند. به طور جالبی، قارچ های داخل توموری نتایج بالینی، از جمله پاسخ ایمونوتراپی را طبقه بندی کردند.

مرجع مجله:

  • تجزیه و تحلیل پان سرطان، بوم‌شناسی قارچی نوع سرطان و برهمکنش‌های باکتریایی را نشان می‌دهد، لیان نارونسکی-هازیزا، گرگوری دی سپیچ-پور، ایلانا لیویتان، عمر اسراف، کامرون مارتینو، دبورا نژمان، نانسی گاورت، جیسون ای. آمیتیچ، گی. آنتونیو گونزالس، استفان واندرو، گیلی پری، روتی آریل، آرنون ملتسر، جاستین پی شفر، کییون ژو، نورا بالینت لاهات، آیریس بارشاک، مایا دادیانی، آیناو ان. گال یام، ساندیپ پروین پاتل، امیر باشان، آستین D. Swafford, Yitzhak Pilpel, Rob Knight, Ravid Straussman, Cell 2022, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.005, https://www.cell.com/cell/fulltext/ S0092-8674(22)01127-8



منبع