تجزیه و تحلیل قصد درمان (ITT) با استفاده از ساعتهای متیلاسیون DNA نسل دوم مانند GrimAge و PhenoAge انجام شد که با تأکید بر تفاوتهای خطر مرگ به جای تفاوتهای مرتبط با سن، کمیت پیری را بهبود بخشید، و ساعت DunedinPACE نسل سوم برای اندازهگیری. اندازه گیری سرعت پیری با استفاده از روش تحلیل کوواریانس با اندازه گیری های مکرر (ANCOVA).
پیری بیولوژیکی بر اساس تغییرات متیلاسیون DNA خون با استفاده از الگوریتمهایی که قبلاً بر اساس تغییرات مولکولی زیربنایی تلفات ادغام تدریجی سیستم مرتبط با سن منتشر شده بود، اندازهگیری شد. از نسل اول ساعتهای DNAm مانند ساعت هوروات و ساعت هانوم برای مقایسه نمونههای افراد با سن متفاوت استفاده شد.
چندین روش درمانی برای افزایش پیری بیولوژیکی در انسان شناسایی شده است. کارآزمایی های مداخله ای ماه ها تا سال ها برای ترجمه بالینی نیاز دارند، اما فرآیندهای مرتبط با سن سال ها تا دهه ها طول می کشد تا باعث بیماری شوند. اقداماتی که می تواند تغییرات مسیر بیولوژیکی مرتبط با سن را خلاصه کند، می تواند بر این چالش غلبه کند. اندازهگیریهای کمی سن بیولوژیکی که میتواند بیماری، عوارض و مرگ را در آینده تخمین بزند و همچنین تغییرات کوتاهمدت مرتبط با سن را تشخیص دهد، میتواند به عنوان نقطه پایانی جایگزین در کارآزماییهای مداخلهای در مورد پیری استفاده شود.
کارآزمایی CALERIE در سه مرکز بالینی در ایالات متحده برای ارائه درمانی با خواص شناخته شده کاهش سن در حیوانات انجام شد. این کارآزمایی شامل 220 بزرگسال غیر چاق بود که به صورت تصادفی در یک نسبت 2:1 به 25.0٪ رژیم های غذایی محدودیت کالری (مداخله) و آزادانه رژیم های غذایی (شاهد) رژیم های غذایی به مدت دو سال.
برای ارزیابی قابلیت اطمینان تست-آزمون مجدد از ساعتهای PC/PC DNAm استفاده شد. ارزیابیهای بعدی اثرات دوز-پاسخ و اثرات درمان روی درمان (TOT) یک سال و دو سال پس از مداخله انجام شد. اثرات TOT با استفاده از رویکرد متغیرهای ابزاری (IV) ارزیابی شد. شرکت کنندگان در مطالعه همچنین جلسات مشاوره رفتاری در سطح فردی و گروهی فشرده را هفته ای یک بار دریافت کردند. تجزیه و تحلیل حساسیت، تغییرات تعداد لکوسیتها را با درمان CALERIE، و تفاوتهای جنسی در اثرات درمانی را ارزیابی کرد. میزان کاهش وزن با مسیر کاهش وزن تخمینی 16 درصد کاهش وزن طی یک سال با نگهداری بعدی مقایسه شد.
نتایج
در نامه اخیر منتشر شده در پیری طبیعتمحققان تأثیر محدودیت کالری (CR) بر پیری بیولوژیکی را در میان ارزیابی جامع اثرات بلندمدت کاهش مصرف انرژی (CALERIE) شرکتکنندگان کارآزمایی کنترلشده تصادفیسازی شده ارزیابی کردند.
زمینه
میانگین سنی شرکت کنندگان در مطالعه 38.0 سال بود که 77.0 درصد از آنها سفید پوست و 70.0 درصد آنها زن بودند. روشهای پیشنهادی برای تعیین کمیت پیری بیولوژیکی مورد استفاده در این مطالعه میتواند زوال سلامت و مرگ مرتبط با افزایش سن را تخمین بزند. مداخله CALERIE پیری را به تاخیر انداخت، همانطور که با استفاده از ساعت متیلاسیون DNA DunedinPACE تعیین شد، اما تغییرات مرتبط با سن که با استفاده از ساعتهای PhenoAge و GrimAge اندازهگیری شد، مشاهده نشد. اثرات درمانی کوچک بود. با این حال، تاخیر متوسط پیری مشاهده شده می تواند به شدت بر سلامت عمومی تأثیر بگذارد.
بر اساس فرضیه علم پیری، درمانهایی که میتوانند تغییرات مولکولی مرتبط با سن را به تعویق بیاندازند یا معکوس کنند، میتوانند از بروز بیماریهای مزمن جلوگیری کرده یا به تاخیر بیاندازند و طول عمر را افزایش دهند. محدودیت کالری با کاهش کالری دریافتی بدون تغییر در مصرف مواد مغذی مهم می تواند تغییرات مولکولی مرتبط با سن مانند متیلاسیون اسید دئوکسی ریبونوکلئیک (DNA) (DNAm) را تغییر دهد و در نتیجه طول عمر را افزایش دهد.
در مورد محاکمه
اکثر شرکت کنندگان در کارآزمایی CALERIE نتوانستند به محدودیت کالری تجویز شده 25٪ برسند. علیرغم پایبندی ناقص، شرکت کنندگان گروه درمانی کاهش قابل توجهی از وزن و تغییرات ترکیبی بدن همراه با بهبود سلامت قلبی عروقی و تاخیر در تغییرات فیزیولوژیکی مرتبط با سن را نشان دادند.
نتیجه
در مطالعه حاضر، محققان یافتههای کارآزمایی CALERIE را گزارش کردند که برای ارزیابی تأثیر محدود کردن کالری دریافتی به میزان 25 درصد طی دو سال در میان افراد بالغ سالم با شاخص توده بدنی کمتر از 27.90 کیلوگرم در مترمربع انجام شد.-2شامل مردان 21 تا 50 ساله و زنان در سنین قبل از یائسگی 21 تا 47 ساله).
به طور کلی، یافتههای مطالعه نشان داد که مداخله آزمایشی CALERIE فرآیند پیری را به تعویق میاندازد، همانطور که توسط ساعت DunedinPACE تعیین میشود، در حالی که ساعتهای متیلاسیون DNA GrimAge و PhenoAge به طور قابلتوجهی تحت تأثیر CR قرار نگرفتند.
درمان CR باعث کاهش DunedinPACE شرکت کنندگان در طی یک سال شد و این اثر در طول دو سال حفظ شد. هیچ اثر دوز-پاسخ با استفاده از ساعت های GrimAge و PhenoAge مشاهده نشد. با این حال، افرادی که به CR بیشتر میرسند، کاهش عمیقتری DunedinPACE را تجربه کردند. تجزیه و تحلیل حساسیت نتایج مشابهی را به همراه داشت. DunedinPACE قابلیت اطمینان تست مجدد بالایی را نشان داد و به شدت با نقاط پایانی پیری در مطالعات اعتبارسنجی همبستگی داشت.
این یافتهها پایهای بر فرضیه علم علوم پزشکی بود و DunedinPACE را بهعنوان یک معیار قابل اعتماد پیری برای آزمایشهای بالینی بیشتر برجسته کرد. با این حال، ارزیابیهای پیگیری طولانیمدت برای بررسی اینکه آیا کاهش DunedinPACE ناشی از CR میتواند منجر به طول عمر بیشتر و پیشگیری از بیماریها شود، مورد نیاز است.