محققان آسیب‌پذیری درمانی جدیدی را در سرطان‌های پستان مقاوم به درمان غدد درون‌ریز کشف کردند



برای بیماران مبتلا به سرطان پستان با گیرنده استروژن (ER) مثبت، ایجاد جهش موسوم به Y537S نشان می دهد که بیماری آنها یک دوره تهاجمی را طی کرده است و ممکن است به درمان غدد درون ریز مقاوم شود. اکنون یک مطالعه پیش بالینی، به رهبری محققان مرکز پزشکی UT Southwestern، نشان می‌دهد که دسته‌ای از داروهای جدید که در حال حاضر در آزمایش‌های بالینی قرار دارند، ممکن است در بیماران سرطان سینه که این جهش را کسب کرده‌اند، به خوبی کار کنند.

پراسانا آلوری، MD، Ph.D.، استادیار انکولوژی تشعشع، عضو مرکز جامع سرطان هارولد سی. سیمونز UTSW و نویسنده ارشد این مطالعه گفت: «شناسایی داروهایی که به طور انتخابی این جهش بسیار تهاجمی را هدف قرار می دهند، امری نادرست بوده است. منتشر شده در JCI Insight. اکنون ما آسیب‌پذیری درمانی جدیدی را در سرطان سینه کشف کرده‌ایم که از طریق به دست آوردن جهش Y537S در برابر درمان غدد درون ریز مقاومت ایجاد کرده است. در صورت استفاده زودهنگام، این دارو ممکن است با مسدود کردن افزایش نسبت سلول‌ها، از ایجاد مقاومت درمانی غدد درون ریز جلوگیری کرده یا آن را به تاخیر بیاندازد. حاوی جهش Y537S است.”

در ایالات متحده، سالانه بیش از 250000 بیمار مبتلا به سرطان سینه تشخیص داده می شوند. حدود 75 درصد از سرطان‌های سینه ER مثبت هستند، به این معنی که رشد این سلول‌های تومور با اتصال استروژن به پروتئین گیرنده استروژن در سیتوپلاسم تحریک می‌شود. این اتصال منجر به ورود پروتئین ER به هسته و تغییر وضعیت روشن/خاموش بسیاری از ژن ها می شود و رشد تومور را تحریک می کند.

برای مبارزه با این، بیماران داروهای غدد درون ریز را دریافت می کنند که عملکرد ER را مسدود می کند. این داروها معمولاً برای مدتی به خوبی کار می کنند، اما در اکثر بیماران مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک، سلول های تومور اغلب جهش هایی ایجاد می کنند که به آنها اجازه می دهد اثرات دارو را دور بزنند و به رشد خود ادامه دهند. یک جهش رایج که Y537S نامیده می شود، باعث ایجاد درجه بالایی از مقاومت در برابر درمان غدد درون ریز می شود.

محققان دانشگاه UT Southwestern با آزمایش بیش از 1200 دارو یا داروی کاندید موجود علیه سلول‌های سرطان سینه، یک مهارکننده BET به نام OTX015 را شناسایی کردند که رشد سلول‌های سرطان سینه را به‌ویژه سلول‌های حامل جهش Y537S را به‌طور قابل‌توجهی سرکوب می‌کرد. دو بازدارنده دیگر BET نیز گزینش پذیری بالاتری نسبت به سلول های Y537S نشان دادند. پروتئین‌های BET برای تقویت فعالیت بسیاری از ژن‌هایی که تکثیر سلول‌های سرطانی را تحریک می‌کنند، شناخته شده‌اند و آنها را به یک هدف جذاب برای داروهای سرطان تبدیل می‌کنند.

OTX015 همچنین در ممانعت از رشد تومورهای حاوی جهش Y537S هنگام کاشت در موش اثربخشی بالایی نشان داد. علاوه بر این، هنگامی که با abemaciclib، یک داروی بالینی تایید شده برای درمان بیماران مبتلا به سرطان پستان، ترکیب شد، OTX015 نسبت به درمان استاندارد مراقبتی موجود، کارایی بالاتری در مهار رشد تومور نشان داد.

مطالعات ما در موش نشان داد که OTX015 به همراه آبماسیکلیب باعث کاهش 50 درصدی بیشتر تومور نسبت به fulvestrant به همراه آبماسیکلیب شد.


دکتر Prasanna Alluri، MD، Ph.D.، استادیار پرتو انکولوژی، UTSW

به گفته دکتر Alluri، چندین مهارکننده BET در آزمایشات بالینی در مراحل اولیه وجود دارد، از جمله OTX015 که در آزمایش فاز 1 ایمن نشان داده شد.

این داده‌های جدید می‌تواند طراحی کارآزمایی‌های مهارکننده BET را با شناسایی بیمارانی که احتمال بیشتری برای پاسخ به این درمان امیدوارکننده دارند، هدایت کند. مطالعه ما همچنین درمان‌های ترکیبی مهارکننده BET امیدوارکننده را نشان می‌دهد که می‌تواند در آزمایش‌های بالینی آینده در بیماران سرطان پستان نیز اعتبار بیشتری داشته باشد. دکتر آلوری گفت. “امید ما این است که چنین آزمایشاتی منجر به بهبودی در پیشگیری و درمان مقاومت به درمان غدد درون ریز در بیماران مبتلا به سرطان سینه شود.”

سایر محققان UTSW درگیر در این مطالعه عبارتند از Sm N. Udden، Qian Wang، Venkat S. Malladi، Shuguang Wei، Bruce A. Posner، Sophie Geboers، Noelle S. Williams، Yulun Liu، Jayesh K. Sharma، Ram S. Mani، سرینیواس ملادی، کارلا پارا، میا هافستاد و گانش وی راج.

این مطالعه توسط بودجه بنیاد Conquer Cancer Foundation، Breast Cancer Research Foundation، The Cary Council of Southwestern Medical Foundation، و برنامه تحقیقات سرطان پستان وزارت دفاع حمایت شد.

منبع:

مرکز پزشکی جنوب غربی UT

مرجع مجله:

Udden، SN، و همکاران (2022) هدف قرار دادن اعتیاد رونویسی ناشی از جهش ESR1 در سرطان پستان با مهار BET. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.



منبع