محققان بر اهمیت محلی سازی جهش های ژن BRCA برای درمان بهتر سرطان تخمدان تاکید می کنند



جهش ژن های BRCA1 و BRCA2 که به ترتیب توسط 1 در 400 و 1 در 800 نفر به ارث می رسند، خطر ابتلا به برخی سرطان ها مانند سرطان تخمدان، سینه، پانکراس و پروستات را به طور قابل توجهی افزایش می دهند. در سال 2016، دسته جدیدی از داروها، مهارکننده‌های PARP، در برابر تومورهای مرتبط با جهش BRCA بسیار موثر بودند. با این حال، تقریبا نیمی از زنان مبتلا به سرطان تخمدان، عود بیماری را در عرض 5 سال تجربه می کنند.

یک تیم بین المللی به رهبری دانشگاه ژنو (UNIGE)، بیمارستان های دانشگاه ژنو (HUG)، مرکز لئون برارد در لیون، موسسه کوری، گروه مشترک فرانسوی ARCAGY-GINECO و کنسرسیوم اروپایی ENGOT، داده های ژنتیکی را مورد بررسی قرار دادند. 233 بیمار در کارآزمایی بالینی فاز III قبل از بازاریابی ثبت نام کردند، یک مهارکننده PARP که به بواسیزوماب اضافه شده است، دارویی که قبلاً برای درمان سرطان تخمدان استفاده می شد. محققان دریافتند که موفقیت مهارکننده های PARP به محل دقیق جهش در ژن بستگی دارد. این نتایج را می توان در مجله خواند Annals of Oncology، نشان می دهد که یک دارو با دقت بسیار بالا در انکولوژی امکان پذیر است.

ژن‌های BRCA1 و BRCA2 پروتئین‌های دخیل در ترمیم شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA را کد می‌کنند، شکلی خاص از آسیب DNA، و بنابراین نقش اساسی در حفظ پایداری ژنومی سلول‌ها دارند. وقتی سلول‌ها جهش پیدا می‌کنند، سلول‌ها کمتر قادر به ترمیم DNA آسیب‌دیده هستند، پدیده‌ای که باعث پیشرفت سرطان‌ها می‌شود.

دکتر Intidhar Labidi-Galy، محقق در گروه پزشکی و مرکز تحقیقات ترجمه در Onco-Haematology در دانشکده پزشکی UNIGE، و یک پزشک کارکنان در بخش پزشکی می‌گوید: «سرطان‌های به‌وجود آمده بسیار تهاجمی هستند. انکولوژی در بیمارستان های دانشگاه ژنو، و نویسنده مربوطه این مطالعه. سرطان تخمدان که اغلب پیش آگهی بسیار بدی دارد، یکی از شایع ترین سرطان ها در زنانی است که دارای جهش در یکی از این دو ژن هستند.

معرفی اخیر مهارکننده های پروتئین PARP – از جمله اولاپاریب – یک پیشرفت درمانی بزرگ است. برای اولین بار، درمانی با افزایش بقای کلی قابل توجه پیشنهاد شد. اما اگرچه مطالعات قبلی نشان داد که مهارکننده‌های PARP در سرطان‌های مرتبط با BRCA1 و BRCA2 بسیار مؤثر هستند، تقریباً نیمی از بیماران سرطان خود را عود کردند. چرا این اتفاق افتاد؟ این چیزی است که ما می‌خواستیم در اینجا رمزگشایی کنیم.» او می‌افزاید.

داروهای مؤثر نابرابر

تیم تحقیقاتی تجزیه و تحلیل دقیق جهش‌های BRCA1 و BRCA2 را در 233 بیمار ثبت‌نام شده در فاز III PAOLA-1 کارآزمایی بالینی، یک مطالعه قبل از بازاریابی اولاپاریب که در ترکیب با داروی ضد رگ‌زایی بواسیزوماب تجویز شده بود، انجام داد، که قبلاً برای درمان سرطان تخمدان استفاده می‌شد. . بیماران مبتلا به سرطان تخمدان پیشرفته بودند و همگی دارای جهش در ژن BRCA1 (159 بیمار) یا ژن BRCA2 (74 بیمار) بودند.

ایزابل ری-کوکوارد، استاد انکولوژی در مرکز لئون برارد توضیح می‌دهد: «ما تصمیم گرفتیم تا دقت تجزیه و تحلیل‌های خود را با جزئیات جهش‌های درگیر افزایش دهیم، و به‌ویژه آنچه که افراد حساس به دارو را از موارد کمتر متمایز می‌کند.» وابسته به فدراسیون ملی مراکز برای مبارزه با سرطان (CLCC) – شبکه Unicancer، و دانشگاه کلود برنارد در لیون، که بر این کار نظارت داشت. “و تفاوت از محلی سازی جهش در ژن ناشی می شود: اگر جهش در حوزه اتصال به DNA قرار داشته باشد، دارو در واقع بسیار موثرتر است.” دامنه های اتصال به DNA، موتیف های پروتئینی هستند که قادر به اتصال به DNA هستند و در تنظیم بیان ژن نقش دارند.

هدف مهارکننده های PARP ایجاد تجمعی از شکسته های DNA در سلول های جهش یافته است که منجر به مرگ سریع آنها قبل از ایجاد تومورهای بدخیم می شود. به نظر می رسد که جهش در یک دامنه اتصال به DNA این فرآیند را تسریع کرده و اثربخشی دارو را به میزان قابل توجهی افزایش می دهد. زمانی که جهش مربوط به سایر بخش‌های عملکردی ژن باشد، کمتر اتفاق می‌افتد.”


دکتر مانوئل رودریگز، پزشک شاغل بیمارستان در انستیتو کوری و نویسنده اول مقاله

یک مطالعه آکادمیک بین المللی

این نتایج نیاز به دارویی با دقت بسیار بالا در انکولوژی را برجسته می کند. غیرقابل انکار است که این دسته از داروها در بخش بزرگی از بیماران بسیار مؤثر است – برخی حتی به نظر کاملاً درمان شده اند، در حالی که چند سال پیش محکوم به فنا بودند و 90٪ از افراد دارای جهش در پیوند DNA هستند. دامنه ژن BRCA1 در هنگام انجام تجزیه و تحلیل عود نکرده است. اما درک مکانیسم دقیق اثر داروها و اصلاح روش های درمانی با توجه به مشخصات ژنتیکی بیماران و تومورهای آنها مهم است. در اینجا، محل جهش نقطه کلیدی است،” ایزابل ری-کوکوارد خلاصه می کند.

این مطالعه آکادمیک بین المللی اولین در نوع خود است و بخشی از یک رویکرد انکولوژی دقیق است که در آن رمزگشایی ژنوم بیماران و تومورها ضروری است. دومی اجازه می دهد تا با توسعه مهارکننده های خاص، سلول های بیمار را بهتر مورد هدف قرار دهیم، که به محدود کردن عوارض جانبی نیز کمک می کند.

منبع:

مرجع مجله:

Labidi-Galy، SI، و همکاران (2022) ارتباط مکان جهش های BRCA1 و BRCA2 با بهره مندی از نگهداری اولاپاریب و بواسیزوماب در سرطان تخمدان با درجه بالا: تجزیه و تحلیل اکتشافی زیر گروه کارآزمایی فاز III PAOLA-1/ENGOT-ov25. Annals of Oncology. doi.org/10.1016/j.annonc.2022.11.003.



منبع