محققان گروه Eva van Rooij با همکاری UMC Utrecht جهش جدیدی را شناسایی کردند که منجر به بیماری قلبی کاردیومیوپاتی آریتموژنیک (ACM) می شود. آنها تأثیر این جهش را بر سلول های عضله قلب ارزیابی کردند و بینش جدیدی در مورد مکانیسم زمینه ای که باعث بیماری می شود به دست آوردند. نتایج این مطالعه، در تاریخ 2 مارس در گزارش سلول های بنیادی، می تواند به توسعه درمان های جدید برای ACM کمک کند.
دسموزوم ها
دسموپلاکین یکی از ژن هایی است که مسئول تشکیل دسموزوم است. برای بررسی نقش این جهش در شروع ACM، محققان سلول های عضله قلب را از بیمار در آزمایشگاه کشت دادند. ون کامپن: “ما این سلول‌های عضله قلب را با همان سلول‌های عضله قلب مقایسه کردیم که در آنها جهش را با استفاده از CRISPR/Cas9 ترمیم کردیم. سلول‌های عضله قلب که حاوی جهش بودند، مشخص شد که ارتباط محکم‌تری با هم دارند.” علاوه بر این، محققان کشف کردند که این سلول ها کانال های یونی کمتری دارند. این کانال‌ها برای انتشار کارآمد پتانسیل عمل، یک سیگنال الکتریکی که انقباض را تحریک می‌کند، بین سلول‌های عضله قلب ضروری هستند. از این رو، آنها به این نتیجه رسیدند که جهش جدید می تواند منجر به ACM در بیماران شود.
مکانیسم زیربنایی
سباستین ون کامپن، اولین نویسنده این مطالعه
منبع:
ون کامپن، اس جی، و همکاران (2023) القای PITX2 منجر به اختلال در عملکرد کاردیومیوسیت در کاردیومیوپاتی آریتموژنیک می شود. گزارش های سلول های بنیادی doi.org/10.1016/j.stemcr.2023.01.015.
منبع
میلیون ها سلول عضله قلب منقبض می شوند تا به قلب اجازه دهند عملکرد پمپاژ خود را انجام دهد. برای اطمینان از اینکه این انقباضات به خوبی اجرا می شوند، مهم است که تک تک سلول های عضله قلب با یکدیگر ارتباط برقرار کنند. بنابراین، سلول های ماهیچه قلب باید محکم با یکدیگر مرتبط باشند. در یک قلب سالم، این اتصالات از ساختارهای پروتئینی پیچیده ای تشکیل شده اند که پلی را بین سلول ها تشکیل می دهند که اصطلاحا دسموزوم نامیده می شود. هنگامی که جهش در ژن هایی که به این ساختارها کمک می کنند رخ می دهد، این می تواند منجر به ایجاد کاردیومیوپاتی آریتموژنیک (ACM) شود. ACM یک بیماری پیشرونده و اغلب ارثی است که در آن قلب به درستی منقبض نمی شود. حتی اگر از هر 5000 نفر 1 نفر در طول زندگی به ACM مبتلا می شوند، بسیاری از موارد در مورد این بیماری ناشناخته باقی مانده است و هیچ گزینه درمانی موثری برای درمان بیماران وجود ندارد.
کشف یک جهش جدید
ما مواد ژنتیکی یک بیمار ACM را بررسی کردیم و با یک جهش ناشناخته قبلی در ژن مواجه شدیم. دسموپلاکین“
مرجع مجله:
شناخته شده است که جهش های متعدد منجر به ACM می شوند. با این وجود، مکانیسم زمینه ای که منجر به بیماری می شود تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده است. برای تغییر این موضوع، محققان از سلول‌های ماهیچه قلب کشت‌شده بیمار به‌عنوان مدلی برای این بیماری استفاده کردند. آنها کشف کردند که پروتئینی به نام PITX2 در سلول های عضله قلب “بیمار” بیشتر بیان می شود و این پروتئین تا حدی مسئول از بین رفتن دسموزوم ها و کانال های یونی است. ون کامپن توضیح می‌دهد: «وقتی پروتئین را از سلول‌های عضلانی قلب بیمار برداشتیم، سطح کانال‌های یونی و پروتئین‌های دسموزومی در سلول‌های بیمار بهبود قابل‌توجهی را نشان داد. بنابراین پروتئین PITX2 نقش مهمی در تغییرات سلول های عضله قلب جهش یافته ایفا می کند.
درمان های آینده
این مطالعه که در Stem Cell Reports منتشر شده است، به طور بالقوه می تواند به توسعه درمان های جدید برای ACM کمک کند. علاوه بر این، یافته های این مطالعه بینش های جدیدی را در مورد توسعه ACM ارائه می دهد که می تواند برای تحقیقات آینده ارزشمند باشد. اوا وان می گوید: “اگرچه نمی دانیم که چگونه جهش جدید منجر به افزایش سطوح PITX2 می شود، اما می بینیم که در جهش دوم نیز همین اتفاق می افتد. این امکان وجود دارد که افزایش سطوح PITX2 منجر به ACM در زمینه جهش های بسیار بیشتر شود.” Rooij، رهبر گروه در مؤسسه Hubrecht و آخرین نویسنده این مطالعه. بنابراین تحقیقات بیشتر در مورد این جهش های مختلف ضروری است.