یک گروه چند نهادی از محققان به رهبری مؤسسه Hubrecht و مؤسسه Roche for Human Biology استراتژی هایی را برای شناسایی تنظیم کننده های ترشح هورمون های روده ای توسعه داده اند. در پاسخ به غذای ورودی، این هورمونها توسط سلولهای نادر تولیدکننده هورمون در روده ترشح میشوند و نقش کلیدی در مدیریت هضم و اشتها دارند. این تیم ابزارهای جدیدی را برای شناسایی «حسگرهای مواد مغذی» بالقوه بر روی این سلولهای تولیدکننده هورمون و مطالعه عملکرد آنها توسعه دادهاند. این ممکن است به استراتژیهای جدیدی برای تداخل در ترشح این هورمونها منجر شود و راههایی برای درمان انواع اختلالات متابولیک یا حرکت روده ارائه دهد. این اثر در مقاله ای در ارائه خواهد شد علوم، در 18 اکتبر.
روده به عنوان یک مانع حیاتی عمل می کند. از بدن در برابر باکتری های مضر و سطوح PH بسیار پویا محافظت می کند، در حالی که اجازه می دهد مواد مغذی و ویتامین ها وارد جریان خون شوند. روده همچنین خانه سلول های غدد درون ریز است که هورمون های زیادی ترشح می کنند که عملکردهای بدن را تنظیم می کنند. این سلولهای غدد درونریز (EECs، سلولهای غدد درونریز روده) سلولهای بسیار کمیاب هستند که در پاسخ به محرکهای مختلف، مانند انبساط معده، سطح انرژی و مواد مغذی از غذا، هورمونهایی ترشح میکنند. این هورمون ها، به نوبه خود، جنبه های کلیدی فیزیولوژی را در پاسخ به غذای دریافتی، مانند هضم و اشتها، تنظیم می کنند. بنابراین، EEC ها اولین پاسخ دهندگان بدن به غذای ورودی هستند، و بقیه بدن را برای آنچه که قرار است آماده کنند، آموزش می دهند و آماده می کنند.
داروهای تقلید کننده هورمون های روده که معروف ترین آنها GLP-1 است، برای درمان بیماری های متابولیک متعدد بسیار امیدوار کننده هستند. دستکاری مستقیم EECs برای تنظیم ترشح هورمون می تواند گزینه های درمانی جدیدی را باز کند. با این حال، درک چگونگی تأثیر مؤثر بر ترشح هورمون روده دشوار بوده است. محققان در شناسایی حسگرها در EEC ها مشکل داشته اند، زیرا EEC ها خود کمتر از 1٪ از سلول های اپیتلیوم روده را نشان می دهند، و علاوه بر این، حسگرها در این EEC ها در مقادیر کم بیان می شوند. مطالعات موجود عمدتاً بر اساس مدلهای موش است، اگرچه سیگنالهایی که EEC ماوس به آنها پاسخ میدهند در مقایسه با سیگنالهایی که EECs انسانی به آنها پاسخ میدهند، احتمالاً متفاوت است. بنابراین مدل ها و روش های جدیدی برای مطالعه این سیگنال ها مورد نیاز بود.
سلول های انترواندوکرین در ارگانوئیدها
تیم Hubrecht قبلاً روش هایی را برای استخراج مقادیر زیادی EEC از اندام های انسان توسعه داده بود. ارگانوئیدها دارای انواع سلولی مشابه اندامی هستند که از آن مشتق شده اند و بنابراین برای کاوش در رشد و عملکرد سلول هایی مانند EEC مفید هستند. محققان با استفاده از پروتئین ویژه نوروژنین-3 توانستند تعداد زیادی سلول بنیادی سرطانی تولید کنند.
در گذشته، محققان هوبرشت روشی را برای افزایش تعداد سلولهای بنیادی سرطانی در ارگانوئیدهای روده توسعه دادند. با توجه به اینکه EEC ها حسگرها و پروفایل های هورمونی متفاوتی در نواحی مختلف روده دارند، مطالعه این سلول های نادر مستلزم آن است که محققان ارگانوئیدهای غنی از EEC را از همه این مناطق مختلف ایجاد کنند. دستگاه گوارش، از جمله معده. مانند یک معده واقعی، این ارگانوئیدهای معده به محرک های شناخته شده آزاد کننده هورمون پاسخ می دهند و مقادیر زیادی هورمون گرلین ترشح می کنند که به آن “هورمون گرسنگی” نیز می گویند زیرا نقش کلیدی در ارسال سیگنال های گرسنگی به مغز دارد. این تایید می کند که این ارگانوئیدها را می توان برای مطالعه ترشح هورمون در EEC ها استفاده کرد.
سنسورهای EEC
از آنجایی که EEC ها نادر هستند، محققان برای تعریف بسیاری از EEC ها تلاش کرده اند. در مطالعه کنونی، تیم به اصطلاح نشانگر سطحی به نام CD200 را در EEC انسان شناسایی کرد. محققان از این نشانگر سطحی برای جداسازی تعداد زیادی از سلول های بنیادی انسانی از ارگانوئیدها و مطالعه حسگرهای آنها استفاده کرده اند. این چندین پروتئین گیرنده را نشان داد که هنوز در EEC ها شناسایی نشده اند. سپس این تیم ارگانوئیدها را با مولکولهایی که این گیرندهها را فعال میکنند تحریک کردند و چندین گیرنده حسی جدید را شناسایی کردند که ترشح هورمون را کنترل میکنند. هنگامی که این گیرنده ها با استفاده از ویرایش ژن مبتنی بر CRISPR غیرفعال شدند، ترشح هورمون اغلب مسدود می شد.
با استفاده از این دادهها، محققان اکنون میتوانند پیشبینی کنند که EEC انسانی در هنگام فعال شدن گیرندههای حسی خاص چگونه واکنش نشان میدهد. بنابراین، یافتههای آنها راه را برای مطالعات اضافی برای بررسی اثرات فعالسازی این گیرندهها هموار میکند. ارگانوئیدهای غنی شده با EEC به تیم اجازه می دهد تا مطالعات بزرگتر و بی طرفانه را برای شناسایی تنظیم کننده های جدید ترشح هورمون انجام دهد. این مطالعات ممکن است در نهایت منجر به درمان بیماری های متابولیک و اختلالات حرکتی روده شود.
منبع:
مرجع مجله:
بامر، جی. و همکاران. (2024). توصیف و اعتبارسنجی عملکردی حسگرهای سلولی غدد درون ریز انسانی علوم. doi.org/10.1126/science.adl1460.