محققان مکانیسم هایی را کشف کردند که چگونه تغییرات CDK12 باعث ایجاد سرطان پروستات می شود

هنگامی که محققان مرکز سرطان Rogel دانشگاه میشیگان برای اولین بار یک زیرگروه جدید از سرطان تهاجمی پروستات را شناسایی کردند، آنها می دانستند که باید بفهمند چگونه این تغییر ژنتیکی باعث ایجاد سرطان می شود و چگونه آن را با درمان هدف قرار دهند.

در دو مقاله جدید، منتشر شده در گزارش های پزشکی سلولیآنها هر دو را انجام دادند و مکانیسم‌هایی را توصیف کردند که چگونه تغییرات در ژن CDK12 باعث ایجاد سرطان پروستات می‌شود و یک آنالیت امیدوارکننده را گزارش کردند که CDK12 و یک ژن مرتبط را برای از بین بردن تومورها هدف قرار می‌دهد.

محققان قبلاً از دست دادن ژن CDK12 را در حدود 7 درصد از بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک یافته بودند که نشان می‌دهد این تغییر ممکن است با شکل تهاجمی‌تر این بیماری مرتبط باشد. این با تعیین توالی DNA و RNA گرفته شده از نمونه های تومور بیمار کشف شد. CDK12 همچنین در برخی از سرطان های تخمدان نقش دارد.

برای درک اینکه چگونه از دست دادن CDK12 روی سلول‌ها در سطح مولکولی تأثیر می‌گذارد، محققان یک مدل موش ایجاد کردند تا سعی کنند تغییرات ژنتیکی را که در سرطان پروستات انسان می‌دیدند متعادل کنند.

چیزی که کاملاً شگفت‌انگیز بود این بود که وقتی باعث از دست دادن CDK12 در پروستات موش شدیم، باعث ایجاد ضایعات اولیه در پروستات موش شد. سپس، وقتی از دست دادن انکوژن p53 را اضافه کردیم، موش‌ها به سرطان تهاجمی پروستات مبتلا شدند. داشتن یک مدل موش تراریخته که مشابه آن چیزی است که در سرطان پروستات انسان می بینیم، به این زمینه اضافه می شود.


Arul M. Chinnaiyan، MD، PhD، نویسنده بزرگ، مدیر مرکز آسیب شناسی ترجمه میشیگان و اس پی هیکس استاد آسیب شناسی در دانشگاه پزشکی میشیگان

محققان با استفاده از یک مدل موش مکانیسمی را کشف کردند که چگونه از دست دادن پروتئین CDK12 باعث آسیب DNA می شود. از دست دادن این ژن باعث فعال شدن سایر ژن های سرطان زا می شود و باعث می شود که آنها در سطح بالایی بیان شوند و در عین حال باعث تکثیر خیلی سریع DNA می شود. برخورد این دو فرآیند منجر به آسیب DNA می شود.

چینائیان گفت: “در مجموع، این مطالعات متوالی بسیار چشمگیر هستند. ما یک مدل حیوانی ایجاد کرده ایم و سپس مکانیسم هایی را که از بین رفتن CDK12 منجر به سرطان پروستات می شود، رمزگشایی کرده ایم.”

این تیم همچنین دریافتند که ژن شریک CDK13 در هدف قرار دادن این تغییر از نظر درمانی مهم است. آنها یک درمان بالقوه طراحی کرده اند که برای تخریب CDK12 و CDK13 طراحی شده است. آزمایشات روی رده های سلولی و موش ها نشان داد که این تجزیه کننده به طور خاص به CDK12 و CDK13 متصل می شود و رشد سلول های سرطانی را در سلول های طبیعی متوقف می کند. هیدرولیز می تواند به صورت خوراکی جذب شود و نیازی به تزریق داخل وریدی ندارد. این قابل توجه است زیرا اکثر هیدرولیزهای پروتئینی برای جذب خوراکی بسیار بزرگ هستند که پتانسیل آنها را در توسعه دارو محدود کرده است.

علاوه بر این، آنها دریافتند که از بین بردن پروتئین CDK12/13 مسیر AKT را فعال می کند که در ایجاد سرطان نقش دارد. ترکیب تجزیه کننده CDK12/13 با درمان های هدفمند AKT موجود منجر به اثر هم افزایی در تخریب سلول های سرطانی شد. این نشان دهنده امکان ترکیب تجزیه کننده CDK12/13 با سایر درمان های تایید شده است.

شناخته شده است که درمان های منفرد برای درمان سرطان بسیار دشوار بوده اند، اگر بتوانیم ترکیب مناسبی را پیدا کنیم، این یکی از مزایای یافتن یک عامل تایید شده توسط FDA است چینییان گفت: “این مطالعه همچنین همکاری بین المللی با دکتر چی دینگ، یک شیمیدان دارویی در موسسه شیمی شانگهای، در ساخت مواد تخریب کننده خوراکی CDK12/13 را برجسته می کند.” ”

محققان قصد دارند تحلیلگر CDK12/13 را با هدف انتقال آن به یک آزمایش بالینی بیشتر توسعه دهند.

منبع:

پزشکی میشیگان – دانشگاه میشیگان

مراجع مجله:

  • ژانگ، ی.، و همکاران (2024). توسعه یک تجزیه کننده خوراکی زیستی CDK12/13 و القای کشندگی مصنوعی با مهار مسیر AKT. گزارش های پزشکی سلولی. doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101752.
  • تیان، J.C.-Y.، و همکاران (2024). از دست دادن CDK12 منجر به ایجاد سرطان پروستات، تضادهای رونویسی و تکثیر، و کشندگی مصنوعی با همتای CDK13 می شود. گزارش های پزشکی سلولی. doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101758.

منبع