محققان می‌گویند سلول‌های T پایان‌یافته ممکن است برای رونویسی صلاحیت باقی بمانند



در طول نبرد با سرطان، سلول های T ممکن است خسته شوند و دیگر قادر به عملکرد صحیح نباشند. فاز اولیه خستگی گاهی با داروهای ایمونوتراپی معکوس می شود، اما زمانی که سلول های T بیش از حد خسته شدند، تصور می شد که این حالت غیرقابل برگشت است. با این حال، بینش جدید محققان دانشگاه پیتسبورگ و UPMC نشان می‌دهد که حتی خسته‌ترین سلول‌های T را می‌توان احیا کرد.

در مطالعه ای که امروز در علم ایمونولوژیاین تیم ویژگی‌های مولکولی سلول‌های T را در حالی که از فرسودگی اولیه تا پایانی در مدل موش ملانوم پیش می‌رفت، مشخص کردند. آن ها به طور غیرمنتظره ای دریافتند که حتی ضعیف ترین سلول های T نیز تا حدی ظرفیتی برای عملکرد مجدد حفظ می کنند و رویکردهایی را برای غلبه بر خستگی شناسایی کردند که راه های بالقوه جدیدی را برای ایمونوتراپی سرطان باز می کند.

آماندا پوهولک، یکی از نویسندگان ارشد، دکترا، استادیار اطفال و ایمونولوژی در دانشکده پزشکی پیت و مدیر بخش پزشکی پیت، می‌گوید: «مردم در مورد سلول‌های T خسته‌شده به‌عنوان یک علت گم‌شده فکر می‌کنند، که از این وضعیت بازگشتی وجود ندارد». هسته توالی علوم بهداشتی در بیمارستان کودکان UPMC پیتسبورگ. “اما با توجه به شرایط مناسب -؛ نسخه سلول های T استراحت – ما نشان می دهیم که آنها می توانند برگردند. این یافته می تواند پتانسیل باورنکردنی برای ایمونوتراپی داشته باشد.”

با گذشت زمان، سلول‌های T مبارزه‌کننده با تومور ممکن است وارد فاز اولیه فرسودگی شوند، یک سلول پیش‌ساز، که در نهایت به سلول‌هایی با عملکرد ضعیف و در نهایت فرسوده تمایز می‌یابد. در حالی که ایمونوتراپی‌های کنونی سرطان می‌توانند در معکوس کردن خستگی در این سلول‌های پیش‌ساز موفق باشند، و به سلول‌های T انرژی تازه‌ای برای حمله به سلول‌های سرطانی بدهند، آن‌هایی که به‌طور نهایی خسته هستند تمایل دارند به چنین درمانی پاسخ ندهند.

گرگ دلگوف، دانشیار ایمونولوژی در پیت و مدیر مرکز ریزمحیط تومور، یکی از نویسندگان ارشد این پژوهش، گفت: «برای اینکه وعده ایمونوتراپی را به بیماران سرطانی بیشتری بدهیم، باید بیشتر درباره علت شکست سلول‌های T کشف کنیم. در مرکز سرطان UPMC Hillman.

با این هدف، Poholek، Delgoffe و تیم آنها به طور عمیق سلول های T زودرس و پایان یافته را در موش های مبتلا به یک نوع تهاجمی ملانوم تجزیه و تحلیل کردند. آنها اپی ژنوم سلول ها را مشخص کردند – علائم مولکولی ارثی که به DNA متصل می شوند و بیان ژن را کنترل می کنند.

ما انتظار داشتیم که سلول‌های T خسته با اپی ژنوم‌های آسیب‌دیده غیرقابل ترمیم پیدا کنیم، زیرا آنها از بین رفته‌اند. بنابراین، ما واقعاً متعجب شدیم که متوجه شدیم این سلول‌ها پتانسیل بازیابی دارند.”


آماندا پوهولک، نویسنده ارشد مطالعه و استادیار، اطفال و ایمونولوژی، دانشکده پزشکی، دانشگاه پیتسبورگ

در سلول‌های پایان‌یافته، بخش‌های بزرگی از DNA ساختار باز داشت که نشان می‌دهد باید بیان ژن فعال در آن نواحی وجود داشته باشد. با این حال، ژن‌ها در آن نواحی روشن نشدند، که نشان می‌دهد چیز دیگری مانع از بیان ژن می‌شود.

برای فعال شدن کامل، سلول های T دارای دو سوئیچ هستند: گیرنده سلول T و یک سیگنال تحریک کننده. محققان دریافتند که سلول‌های T که در نهایت خسته شده‌اند، تحریک مشترک کافی ندارند. هنگامی که آنها از آنتی بادی استفاده کردند که به گیرنده تحریک کننده ای به نام 4-1BB متصل می شود، بیان ژن افزایش یافت و فعالیت سلول های T را افزایش داد.

یکی دیگر از یافته‌های کلیدی این بود که اکسیژن کم یا هیپوکسی، که در ریزمحیط تومور رایج است، به اختلال در بیان ژن در سلول‌های T پایان یافته کمک می‌کند. هنگامی که محققان سلول های T را مجددا برنامه ریزی کردند تا در برابر هیپوکسی مقاوم باشند، آنها به حالت عملکردی تر تمایز یافتند.

دلگوف توضیح داد: «سلول‌های T خسته‌شده آنچه را که برای عملکرد لازم است دارند، اما محیط تومور برای از کار افتادن آنها تنظیم شده است. با بازگرداندن اکسیژن یا بهبود تحریک همزمان، می‌توانیم پتانسیل کامل این سلول‌ها را درک کنیم و به طور بالقوه از مزایای یک سیستم ایمنی سالم و کارآمد بهره مند شویم.»

به گفته محققان، رویکردهای جدید احتمالی برای هدف قرار دادن سلول‌های T پایان‌ناپذیر برای ایمونوتراپی می‌تواند شامل داروهایی باشد که هیپوکسی یا مسیرهای تحریک همزمان یا مهندسی سلول‌های CAR-T مقاوم در برابر خستگی را هدف قرار می‌دهند.

سایر محققانی که در این مطالعه مشارکت داشتند، B. Rhodes Ford، Paolo DA Vignali، Ronal Peralta، Konstantinos Lontos و Andrew T. Frisch از Pitt یا UPMC بودند. ناتالی ال. ریتنهاوس، سابقاً از پیت و اکنون از دانشگاه کارولینای شمالی در چپل هیل. و Nicole E. Scharping، Ph.D.، سابقاً از پیت و اکنون از دانشگاه کالیفرنیا، سن دیگو.

منبع:

مرجع مجله:

فورد، BR، و همکاران. (2022) سیگنال‌های ریزمحیطی تومور، مناظر کروماتین را تغییر می‌دهند تا پتانسیل عملکردی سلول‌های T خسته را محدود کنند. علم ایمونولوژی. doi.org/ 10.1126/sciimmunol.abj912.



منبع