محققان می‌گویند سلول‌های T پایان‌یافته ممکن است برای رونویسی صلاحیت باقی بمانند

با این هدف، Poholek، Delgoffe و تیم آنها به طور عمیق سلول های T زودرس و پایان یافته را در موش های مبتلا به یک نوع تهاجمی ملانوم تجزیه و تحلیل کردند. آنها اپی ژنوم سلول ها را مشخص کردند – علائم مولکولی ارثی که به DNA متصل می شوند و بیان ژن را کنترل می کنند.

سایر محققانی که در این مطالعه مشارکت داشتند، B. Rhodes Ford، Paolo DA Vignali، Ronal Peralta، Konstantinos Lontos و Andrew T. Frisch از Pitt یا UPMC بودند. ناتالی ال. ریتنهاوس، سابقاً از پیت و اکنون از دانشگاه کارولینای شمالی در چپل هیل. و Nicole E. Scharping، Ph.D.، سابقاً از پیت و اکنون از دانشگاه کالیفرنیا، سن دیگو.

یکی دیگر از یافته‌های کلیدی این بود که اکسیژن کم یا هیپوکسی، که در ریزمحیط تومور رایج است، به اختلال در بیان ژن در سلول‌های T پایان یافته کمک می‌کند. هنگامی که محققان سلول های T را مجددا برنامه ریزی کردند تا در برابر هیپوکسی مقاوم باشند، آنها به حالت عملکردی تر تمایز یافتند.

ما انتظار داشتیم که سلول‌های T خسته با اپی ژنوم‌های آسیب‌دیده غیرقابل ترمیم پیدا کنیم، زیرا آنها از بین رفته‌اند. بنابراین، ما واقعاً متعجب شدیم که متوجه شدیم این سلول‌ها پتانسیل بازیابی دارند.”

در مطالعه ای که امروز در علم ایمونولوژیاین تیم ویژگی‌های مولکولی سلول‌های T را در حالی که از فرسودگی اولیه تا پایانی در مدل موش ملانوم پیش می‌رفت، مشخص کردند. آن ها به طور غیرمنتظره ای دریافتند که حتی ضعیف ترین سلول های T نیز تا حدی ظرفیتی برای عملکرد مجدد حفظ می کنند و رویکردهایی را برای غلبه بر خستگی شناسایی کردند که راه های بالقوه جدیدی را برای ایمونوتراپی سرطان باز می کند.

به گفته محققان، رویکردهای جدید احتمالی برای هدف قرار دادن سلول‌های T پایان‌ناپذیر برای ایمونوتراپی می‌تواند شامل داروهایی باشد که هیپوکسی یا مسیرهای تحریک همزمان یا مهندسی سلول‌های CAR-T مقاوم در برابر خستگی را هدف قرار می‌دهند.

گرگ دلگوف، دانشیار ایمونولوژی در پیت و مدیر مرکز ریزمحیط تومور، یکی از نویسندگان ارشد این پژوهش، گفت: «برای اینکه وعده ایمونوتراپی را به بیماران سرطانی بیشتری بدهیم، باید بیشتر درباره علت شکست سلول‌های T کشف کنیم. در مرکز سرطان UPMC Hillman.

در طول نبرد با سرطان، سلول های T ممکن است خسته شوند و دیگر قادر به عملکرد صحیح نباشند. فاز اولیه خستگی گاهی با داروهای ایمونوتراپی معکوس می شود، اما زمانی که سلول های T بیش از حد خسته شدند، تصور می شد که این حالت غیرقابل برگشت است. با این حال، بینش جدید محققان دانشگاه پیتسبورگ و UPMC نشان می‌دهد که حتی خسته‌ترین سلول‌های T را می‌توان احیا کرد.

منبع:

با گذشت زمان، سلول‌های T مبارزه‌کننده با تومور ممکن است وارد فاز اولیه فرسودگی شوند، یک سلول پیش‌ساز، که در نهایت به سلول‌هایی با عملکرد ضعیف و در نهایت فرسوده تمایز می‌یابد. در حالی که ایمونوتراپی‌های کنونی سرطان می‌توانند در معکوس کردن خستگی در این سلول‌های پیش‌ساز موفق باشند، و به سلول‌های T انرژی تازه‌ای برای حمله به سلول‌های سرطانی بدهند، آن‌هایی که به‌طور نهایی خسته هستند تمایل دارند به چنین درمانی پاسخ ندهند.

برای فعال شدن کامل، سلول های T دارای دو سوئیچ هستند: گیرنده سلول T و یک سیگنال تحریک کننده. محققان دریافتند که سلول‌های T که در نهایت خسته شده‌اند، تحریک مشترک کافی ندارند. هنگامی که آنها از آنتی بادی استفاده کردند که به گیرنده تحریک کننده ای به نام 4-1BB متصل می شود، بیان ژن افزایش یافت و فعالیت سلول های T را افزایش داد.

فورد، BR، و همکاران. (2022) سیگنال‌های ریزمحیطی تومور، مناظر کروماتین را تغییر می‌دهند تا پتانسیل عملکردی سلول‌های T خسته را محدود کنند. علم ایمونولوژی. doi.org/ 10.1126/sciimmunol.abj912.