یکی از بزرگترین چالش های پیش روی محققان سرطان این است که بفهمند چرا برخی از بیماران به درمان ها پاسخ نمی دهند. در برخی موارد، تومورها چیزی را نشان می دهند که به عنوان مقاومت چند دارویی (MDR) شناخته می شود، که به طور قابل توجهی گزینه های درمانی را برای بیماران محدود می کند. محققان مرکز ملی تحقیقات سرطان اسپانیا (CNIO) یکی از علل MDR و یک استراتژی بالقوه برای مبارزه با آن را کشف کردند. این کار، که عمدتا بر اساس خطوط سلولی است و بنابراین هنوز تا استفاده بالینی فاصله دارد، در منتشر شده است پزشکی مولکولی EMBO.
سلول‌های دارای کمبود FBXW7، پروتئین‌های میتوکندری زیادی را نشان دادند که قبلاً با مقاومت دارویی مرتبط است. با این وجود، تجزیه و تحلیل دقیق این اندامک‌ها بیشتر نشان داد که به نظر می‌رسد میتوکندری این سلول‌های چندمقاوم تحت فشار زیادی قرار دارند.
یک آنتی بیوتیک موثر در برابر سلول های تومور
در واقع، خواص ضد توموری برخی از آنتی‌بیوتیک‌ها در گذشته شناسایی شده بود، اما این موارد تنها مواردی بودند و بنابراین به طور بالقوه به جهش‌های فردی ناشناخته در بیماران نسبت داده می‌شدند. فرناندز-کاپتیلو و گروهش نشان داده‌اند که آنتی‌بیوتیک tigecycline واقعاً برای سلول‌های دارای کمبود FBXW7 سمی است و راه جدیدی از تحقیقات را برای مقابله با چند مقاومت باز می‌کند.
داروهایی که با بیش فعال کردن پاسخ های استرسی عمل می کنند
نویسندگان می‌افزایند: «FBXW7 یکی از 10 ژنی است که اغلب در سرطان‌های انسان جهش یافته است» و با «بقای ضعیف در همه سرطان‌های انسان» مرتبط است.
اما احتمالاً مهمتر از آن کشف این موضوع است که چرا این آنتی بیوتیک دارای خواص ضد توموری است. نویسندگان مقاله ای که به تازگی منتشر شده است نشان می دهد که tigecycline سلول ها را با بیش فعال کردن پاسخ استرس یکپارچه (ISR) می کشد، و همچنین نشان می دهد که سایر داروهایی که قادر به فعال کردن ISR هستند نیز برای سلول های دارای جهش FBXW7 سمی هستند.
این کار توسط وزارت علوم و نوآوری اسپانیا، انجمن اسپانیایی علیه سرطان (AECC) و بنیاد “La Caixa” و غیره تامین شده است.
صرف نظر از جهش، تجزیه و تحلیل بیشتر در پورتال پاسخ درمانی سرطان (CTRP) نشان داد که کاهش سطح بیان FBXW7 نیز با پاسخ بدتری به شیمی درمانی مرتبط است. در واقع، نویسندگان استفاده از سطوح FBXW7 را به عنوان نشانگر زیستی برای پیش‌بینی پاسخ بیمار به داروها پیشنهاد می‌کنند.
بدون FBXW7، میتوکندری ها تحت فشار هستند
محققان با ایجاد ارتباط بین کمبود FBXW7 و مقاومت چندگانه، به دنبال علت آن بودند. آنها آن را در میتوکندری، اندامک های سلولی درگیر در متابولیسم و تنفس سلولی یافتند.
همانطور که این مطالعه نشان می‌دهد، جهش‌هایی که عملکرد یک ژن خاص، FBXW7 را غیرفعال می‌کنند، “حساسیت را نسبت به اکثر درمان‌های موجود کاهش می‌دهند،” نویسندگان می‌نویسند، اما در عین حال سلول‌های تومور را در برابر عملکرد یک نوع خاص آسیب‌پذیر می‌کنند. داروها: آنهایی که “پاسخ استرس یکپارچه” (ISR) را فعال می کنند.
یک جهش بسیار رایج در سرطان های انسانی
کشف این استرس میتوکندری برای شناسایی استراتژی هایی برای غلبه بر مقاومت دارویی در سلول های دارای جهش FBXW7 کلید خواهد بود. میتوکندری ها بقایای باکتری های باستانی هستند که میلیاردها سال پیش با سلول های یوکاریوتی اولیه ترکیب شدند. بنابراین، اگر آنتی بیوتیک ها به باکتری ها حمله کنند، آیا یک آنتی بیوتیک می تواند سلول سرطانی بسیار غنی از میتوکندری را از بین ببرد؟
شایان ذکر است که بسیاری از این داروهای فعال‌کننده ISR، درمان‌های سرطان‌شناختی هستند که امروزه مورد استفاده بالینی رایج هستند و تا کنون تصور می‌شد که آنها با مکانیسم‌های دیگری کار می‌کنند. با این حال، مطالعه حاضر نشان می دهد که بخشی از اثربخشی ضد تومور آنها به دلیل تأثیر آنها در فعال کردن ISR است.
مرکز ملی تحقیقات سرطانی (CNIO)
مرجع مجله: