محققان یک “نقطه ضعیف” را کشف کردند که تومورهای مقاوم به چند دارو را آسیب پذیر می کند

یکی از بزرگترین چالش های پیش روی محققان سرطان این است که بفهمند چرا برخی از بیماران به درمان ها پاسخ نمی دهند. در برخی موارد، تومورها چیزی را نشان می دهند که به عنوان مقاومت چند دارویی (MDR) شناخته می شود، که به طور قابل توجهی گزینه های درمانی را برای بیماران محدود می کند. محققان مرکز ملی تحقیقات سرطان اسپانیا (CNIO) یکی از علل MDR و یک استراتژی بالقوه برای مبارزه با آن را کشف کردند. این کار، که عمدتا بر اساس خطوط سلولی است و بنابراین هنوز تا استفاده بالینی فاصله دارد، در منتشر شده است پزشکی مولکولی EMBO.

اسکار فرناندز-کاپتیلو، رئیس گروه بی‌ثباتی ژنومی CNIO و نویسنده اصلی این مطالعه توضیح می‌دهد که یافته‌های ما “توضیح می‌دهد که چرا بسیاری از درمان‌های موجود در تومورهای خاص کار نمی‌کنند و در عین حال نقطه ضعف این سرطان‌های مقاوم را شناسایی می‌کنند.” این تحقیق. اکنون می‌دانیم که می‌توان از این آسیب‌پذیری با استفاده از داروهایی که از قبل وجود دارد، استفاده کرد.»

همانطور که این مطالعه نشان می‌دهد، جهش‌هایی که عملکرد یک ژن خاص، FBXW7 را غیرفعال می‌کنند، “حساسیت را نسبت به اکثر درمان‌های موجود کاهش می‌دهند،” نویسندگان می‌نویسند، اما در عین حال سلول‌های تومور را در برابر عملکرد یک نوع خاص آسیب‌پذیر می‌کنند. داروها: آنهایی که “پاسخ استرس یکپارچه” (ISR) را فعال می کنند.

یک جهش بسیار رایج در سرطان های انسانی

نویسندگان می‌افزایند: «FBXW7 یکی از 10 ژنی است که اغلب در سرطان‌های انسان جهش یافته است» و با «بقای ضعیف در همه سرطان‌های انسان» مرتبط است.

این مطالعه با استفاده از فناوری CRISPR در سلول‌های بنیادی موش برای جستجوی جهش‌هایی که در برابر عوامل ضد تومور مانند سیس پلاتین، ریگوسرتیب یا اشعه ماوراء بنفش مقاومت ایجاد می‌کنند، آغاز شد. جهش در ژن FBXW7 در اوایل ظاهر شد، که نشان می دهد این جهش می تواند MDR ایجاد کند. تجزیه و تحلیل بیوانفورماتیک پایگاه های داده مانند دایره المعارف خط سلولی سرطان (CCLE)، با اطلاعاتی در مورد پاسخ بیش از هزار رده سلول سرطانی انسان به هزاران ترکیب، تأیید کرد که سلول‌های جهش یافته FBXW7 به اکثر داروهای موجود در این مجموعه داده مقاوم هستند.

صرف نظر از جهش، تجزیه و تحلیل بیشتر در پورتال پاسخ درمانی سرطان (CTRP) نشان داد که کاهش سطح بیان FBXW7 نیز با پاسخ بدتری به شیمی درمانی مرتبط است. در واقع، نویسندگان استفاده از سطوح FBXW7 را به عنوان نشانگر زیستی برای پیش‌بینی پاسخ بیمار به داروها پیشنهاد می‌کنند.

بدون FBXW7، میتوکندری ها تحت فشار هستند

محققان با ایجاد ارتباط بین کمبود FBXW7 و مقاومت چندگانه، به دنبال علت آن بودند. آنها آن را در میتوکندری، اندامک های سلولی درگیر در متابولیسم و ​​تنفس سلولی یافتند.

سلول‌های دارای کمبود FBXW7، پروتئین‌های میتوکندری زیادی را نشان دادند که قبلاً با مقاومت دارویی مرتبط است. با این وجود، تجزیه و تحلیل دقیق این اندامک‌ها بیشتر نشان داد که به نظر می‌رسد میتوکندری این سلول‌های چندمقاوم تحت فشار زیادی قرار دارند.

یک آنتی بیوتیک موثر در برابر سلول های تومور

کشف این استرس میتوکندری برای شناسایی استراتژی هایی برای غلبه بر مقاومت دارویی در سلول های دارای جهش FBXW7 کلید خواهد بود. میتوکندری ها بقایای باکتری های باستانی هستند که میلیاردها سال پیش با سلول های یوکاریوتی اولیه ترکیب شدند. بنابراین، اگر آنتی بیوتیک ها به باکتری ها حمله کنند، آیا یک آنتی بیوتیک می تواند سلول سرطانی بسیار غنی از میتوکندری را از بین ببرد؟

در واقع، خواص ضد توموری برخی از آنتی‌بیوتیک‌ها در گذشته شناسایی شده بود، اما این موارد تنها مواردی بودند و بنابراین به طور بالقوه به جهش‌های فردی ناشناخته در بیماران نسبت داده می‌شدند. فرناندز-کاپتیلو و گروهش نشان داده‌اند که آنتی‌بیوتیک tigecycline واقعاً برای سلول‌های دارای کمبود FBXW7 سمی است و راه جدیدی از تحقیقات را برای مقابله با چند مقاومت باز می‌کند.

داروهایی که با بیش فعال کردن پاسخ های استرسی عمل می کنند

اما احتمالاً مهمتر از آن کشف این موضوع است که چرا این آنتی بیوتیک دارای خواص ضد توموری است. نویسندگان مقاله ای که به تازگی منتشر شده است نشان می دهد که tigecycline سلول ها را با بیش فعال کردن پاسخ استرس یکپارچه (ISR) می کشد، و همچنین نشان می دهد که سایر داروهایی که قادر به فعال کردن ISR هستند نیز برای سلول های دارای جهش FBXW7 سمی هستند.

شایان ذکر است که بسیاری از این داروهای فعال‌کننده ISR، درمان‌های سرطان‌شناختی هستند که امروزه مورد استفاده بالینی رایج هستند و تا کنون تصور می‌شد که آنها با مکانیسم‌های دیگری کار می‌کنند. با این حال، مطالعه حاضر نشان می دهد که بخشی از اثربخشی ضد تومور آنها به دلیل تأثیر آنها در فعال کردن ISR است.

“مطالعه ما همراه با سایر کارهای اخیر نشان می دهد که فعال کردن ISR می تواند راهی برای غلبه بر مقاومت در برابر شیمی درمانی باشد. با این حال، کار زیادی باقی مانده است. کدام داروها ISR را به بهترین وجه و قوی تر فعال می کنند؟ کدام بیماران بیشتر از این سود می برند. تلاش برای پاسخ به این سؤالات چیزی است که ما در آینده نزدیک انجام می دهیم.”

این کار توسط وزارت علوم و نوآوری اسپانیا، انجمن اسپانیایی علیه سرطان (AECC) و بنیاد “La Caixa” و غیره تامین شده است.