محققان PSI روشی را برای تشخیص تومور با استفاده از رادیونوکلئیدها بهینه می کنند



محققان مؤسسه Paul Scherrer PSI با همکاری ETH Zurich، روشی را برای تشخیص تومور با استفاده از رادیونوکلئیدها بهینه کرده اند. اکنون می توان از طریق یک ترفند مولکولی عوارض جانبی احتمالی را به میزان قابل توجهی کاهش داد. محققان نتایج خود را در شماره فعلی مجله علمی گزارش می دهند شیمی بیورگانیک و دارویی.

با توسعه دسته جدیدی از به اصطلاح رادیوداروها، محققان توانسته اند به مشکل باقی مانده مواد رادیواکتیو برای مدت طولانی در کلیه ها بپردازند. رویکرد آنها متکی بر پروتئین اضافی است که می تواند در کلیه ها تقسیم شود. این شکاف ماده رادیواکتیو را از دارو جدا می کند و به آن اجازه می دهد تا مستقیماً وارد دستگاه ادراری شود تا بتوان آن را دفع کرد.

رادیوداروها داروهایی هستند که به صورت تزریقی تجویز می شوند و می توانند برای شناسایی و حمله به تومورها در بدن استفاده شوند. در اصل، این مواد از یک رادیونوکلئید و یک بیومولکول تشکیل شده اند. مولکول زیستی، به عنوان مثال یک آنتی بادی یا یک پپتید، به طور خاص بر روی ساختارهای سطحی خاصی از بافت ها قرار می گیرد. رادیونوکلئید تابش ساطع می کند که می تواند برای تشخیص تومور یا از بین بردن آن استفاده شود.

این اصل ساده به نظر می رسد، اما موانع زیادی در راه رسیدن به دارویی که آماده استفاده است وجود دارد. جدای از دشواری عملی صرف جفت کردن یک رادیونوکلئید به یک مولکول زیستی، یافتن مولکول مناسب در وهله اول ضروری و چالش برانگیز است. مارتین به، رئیس گروه فارماکولوژی در مرکز علوم رادیودارو در PSI، این مشکل را توضیح می دهد: “اگر مولکول بیش از حد خاص باشد، این خطر وجود دارد که همه تومورها شناسایی نشوند. اما اگر خیلی عمومی باشد، این خطر وجود دارد. احتمالاً می تواند به بافت سالم متصل شود و به تشخیص های مثبت کاذب منجر شود.”

هدف قرار دادن ماتریکس خارج سلولی

با این حال، برای مولکول‌های مناسب، اهداف احتمالی دیگری غیر از سطوح تومورها وجود دارد، برای مثال به اصطلاح ماتریکس خارج سلولی. به جای هدف قرار دادن مستقیم تومور، گروه تحقیقاتی به رهبری مارتین بهه، این ماتریکس خارج سلولی را هدف قرار دادند. بخشی از بافت است که بین سلول ها قرار دارد. می‌توانید این فضا را به‌عنوان یک چارچوب سه‌بعدی تصور کنید که سلول در آن تعبیه شده است – یک چارچوب بسیار پیچیده و انعطاف‌پذیر، زیرا ماتریکس خارج سلولی در تبادل دائمی با سلول است و مثلاً رشد سلولی و تعادل شیمیایی درون سلولی را تنظیم می‌کند. . در فرآیندهای پاتولوژیک نیز مانند رشد سلول های سرطانی، ماتریکس خارج سلولی نقش مهمی ایفا می کند. بسیاری از مطالعات نشان می‌دهند که پروتئین‌های خاصی که در آن وجود دارد، زنده ماندن سلول‌های سرطانی را افزایش می‌دهند. در واقع، نشان داده شده است که رشد تومور با بازسازی ماتریکس خارج سلولی همراه است.

محققان به رهبری مارتین بهه از PSI و ویولا ووگل، رئیس آزمایشگاه مکانیک کاربردی در ETH زوریخ، می‌خواهند از این بازسازی برای وارد کردن رادیونوکلئید به بافت تومور استفاده کنند. به طور خاص، آنها بر روی یک پروتئین خاص در ماتریکس، به نام فیبرونکتین تمرکز می کنند. در بافت سالم، فیبرونکتین ساختار کشیده و کشیده ای از خود نشان می دهد که با پیشرفت بیماری شروع به شل شدن می کند. مارتین بهه یک تشبیه ارائه می دهد: “شما می توانید آن را مانند یک فنر مکانیکی در نظر بگیرید. وقتی فنر متشنج است، شکاف های بزرگی بین سیم پیچ های منفرد وجود دارد که دارو نمی تواند به آن متصل شود. اگر از طرف دیگر فنر شل شود، شکاف ها بسته می شوند و میل اتصال افزایش می یابد.” بنابراین فیبرونکتین با حفظ ترکیب شیمیایی خود در معرض تغییر ساختاری است. با این حال، این تغییر برای افزایش قابل توجهی میل اتصال با پپتیدهای خاص کافی است.

در یک مطالعه قبلی، مارتین به و تیمش توانستند نشان دهند که به اصطلاح پپتیدهای اتصال به فیبرونکتین (FnBPs) می توانند به عنوان حامل برای انتقال پرتوزا به داخل ماتریکس خارج سلولی تومور به روشی هدفمند استفاده شوند. برای انجام این کار، محققان پپتید اتصال به فیبرونکتین FnBP5 را با ایزوتوپ رادیواکتیو ایندیوم-111 ترکیب کردند. با کمک این رادیودارو، سرطان پروستات را می توان با موفقیت در مرحله پیش بالینی تشخیص داد. با این حال، رادیونوکلئید نه تنها در تومور، بلکه در کلیه ها نیز تجمع می یابد.

مشکل کلیه ها

سطوح بالای رسوبات رادیواکتیو در کلیه ها نه تنها در تصویربرداری اختلال ایجاد می کند، بلکه می تواند به کلیه ها نیز آسیب برساند. مشکل به این دلیل است که بسیاری از پروتئین ها و پپتیدها قبل از دفع از طریق ادرار توسط کلیه ها فیلتر می شوند. این فرآیند پیچیده می تواند منجر به ماندن رادیونوکلئیدهای متصل به پپتید برای مدت طولانی در کلیه شود قبل از اینکه در نهایت به طور کامل تجزیه شوند یا به روش دیگری پردازش شوند.

برای حل این مشکل، محققان پپتید FnBP5 را با پروتئین خاصی اصلاح کردند که می تواند در کلیه ها از هم جدا شود. این پروتئین به عنوان پلی بین پپتید اصلی و رادیونوکلئید عمل می کند. بنابراین FnBP5 همچنان می تواند به فیبرونکتین متصل شود و از طریق رادیونوکلئید، تومور را قابل مشاهده کند. اما به محض ورود داروی اصلاح شده به کلیه ها، پروتئین اضافی اضافه شده قطع می شود و رادیونوکلئید مستقیماً وارد مجاری ادراری می شود و از آنجا می توان آن را دفع کرد.

از طریق این ترفند مولکولی، محققان توانستند اثربخشی داروی اصلی را حفظ کنند و در عین حال رسوبات رادیواکتیو در کلیه ها را به طور موثر کاهش دهند.

Béhé: “ما امیدواریم که یافته های ما بتوان برای سایر رادیوداروهایی که با عوارض جانبی مشابه همراه هستند نیز استفاده شود.”

منبع:

موسسه پل شرر (PSI)

مرجع مجله:

والپردا، جی. و همکاران (2022) پیوندهای قابل شکافت دوگانه MVK به طور موثری احتباس کلیوی پپتیدهای متصل شونده به فیبرونکتین 111 را کاهش می دهند. شیمی بیورگانیک و دارویی doi.org/10.1016/j.bmc.2022.117040.



منبع