یک تیم تحقیقاتی در موسسه علوم اعصاب دانشگاه بارسلون (UBneuro) مطالعهای را انجام دادهاند که مکانیسم مولکولی جدیدی را توصیف میکند که بر پردازش RNA تأثیر میگذارد و سنتز پروتئین را در مغز بیماران آلزایمر تغییر میدهد. این مطالعه که بر روی نمونههای پس از مرگ از بیماران و مدلهای حیوانی این بیماری انجام شد، طراحی درمانهای آینده را برای درمان این زوال عقل و سایر اختلالات عصبی افزایش میدهد.
کریستینا مالاگلادا، که این مطالعه را رهبری کرد، و ژنس کامپوی-کامپوس، اولین نویسنده آن، این مطالعه را در مجله منتشر کردند. تحقیقات اسید نوکلئیک. مالاگلادا استاد دانشکده پزشکی و علوم بهداشتی UB و UBneuro است، و به همراه کامپوی-کامپوس، اعضای مرکز شبکه تحقیقات بیومدیکال بیماریهای عصبی (CIBERNED) هستند.
عملکرد جدید پروتئین RTP801
بیماری آلزایمر شایع ترین نوع زوال عقل است و باعث کاهش پیشرونده در شناخت، حافظه و مهارت های زبانی و همچنین اختلالات عاطفی و روانی می شود. این بیماری با تجمع پلاک های بتا آمیلوئید در خارج از نورون ها و پروتئین تاو هیپرفسفریله شده در داخل نورون ها مشخص می شود که عملکرد مغز را تغییر می دهد و باعث مرگ سلولی می شود.
اکنون، این مطالعه نقش ناشناختهای را برای پروتئین RTP801 نشان میدهد، یک فاکتور پاسخ استرس فراوان در بیماران مبتلا به بیماریهای تخریبکننده عصبی مانند بیماری آلزایمر. با توجه به نتایج، این پروتئین میتواند مکانیسمهای مولکولی را که از بقای نورونها حمایت میکنند، با تأثیرگذاری بر ترجمه RNA به پروتئین تغییر دهد.
مالاگلادا میگوید: «تاکنون میدانستیم که پروتئین RTP801 که در نورونهای هیپوکامپ یافت میشود، همانطور که در مقاله قبلی منتشر کردیم، در آسیبشناسی بیماری آلزایمر نقش دارد.مرگ سلولی و بیماری، 2021). در آن زمان، ما متوجه شدیم که سطوح این پروتئین در هر دو مدل موش مبتلا به بیماری آلزایمر و در نمونههای پس از مرگ بیماران به طور قابل توجهی افزایش یافته است و این مقادیر با پیشرفت بیماری مرتبط است.
در سطح مکانیکی، مشاهده کردیم که کاهش بیان RTP801 از نقایص شناختی و التهاب جلوگیری میکند، به ویژه با کاهش فعال شدن التهاب هیپوکامپ، یعنی مکانیزمی که سیتوکینها را در پاسخهای التهابی پردازش میکند و گلیوز (فعال شدن مجدد و تکثیر سلولهای گلیال) را تحریک میکند. کارشناس ادامه می دهد.
چرا این مکانیسم برای سلامت نورون ها حیاتی است؟
این مطالعه توضیح میدهد که چگونه RTP801 فعالیت کمپلکس tRNA لیگاز (tRNA-LC) را که برای پردازش مولکولهای RNA حیاتی است، تنظیم میکند. در زمینه بیماری آلزایمر، سطوح بالاتر RTP801 می تواند این ترکیب را مهار کند و باعث ایجاد مشکلاتی در پیوند RNA و متعاقب آن تولید پروتئین های مرتبط، مانند فاکتور نوروتروفیک مشتق شده از مغز (BDNF) شود که باعث تشدید مشکلات شناختی در مدل موش می شود .
Campoy-Campos میگوید: «در این مطالعه، ما دریافتیم که سطوح بالای RTP801 با کمپلکس tRNA لیگاز، که مسئول پردازش RNA است، بهویژه در فرآیند اتصال اگزونهای آن، پس از شکافتن اینترونها، تداخل دارد. که حاوی اطلاعات لازم برای ساختن پروتئین است – و در RNA انتقالی، که حامل اسیدهای آمینه برای ترجمه آن است. که RNA به پروتئین ترجمه می شود.”
جالب توجه است که این برهمکنش بین RTP801 و کمپلکس tRNA لیگاز بر اتصال RNA یک فاکتور رونویسی به نام XBP1s نیز تأثیر میگذارد. این فاکتور به سلول ها کمک می کند تا با استرس در شبکه آندوپلاسمی – اندامی متشکل از مجموعه ای از مخازن غشایی و حفره ها در سیتوپلاسم سلولی مقابله کنند – و بیان BDNF، یک نوروتروفین مهم برای انتقال سیناپسی، حافظه و بقای نورون ها را افزایش می دهد.
جینیس کامپوی کامپوس، نویسنده اول
پردازش RNA تغییر یافته – نتیجه سطوح بالای RTP801 – برای نورون ها بسیار مضر است و توانایی آنها برای ساخت پروتئین و پاسخ به استرس را مختل می کند. همانطور که مالاگلادا اشاره می کند، این پردازش RNA اصلاح شده یک جزء سمی جدید را به پیشرفت شناخته شده بیماری آلزایمر اضافه می کند. او میگوید: «ما در حال حاضر سمیت RNA بدون پیوند و عواقب آن را بهعنوان یک مکانیسم تخریبکننده عصبی جدید در بیماری آلزایمر روی میز قرار میدهیم.
ترویج درمان های آینده برای درمان بیماری های عصبی
کشف عملکردهای جدید برای RTP801 می تواند راه را برای گزینه های درمانی آینده برای درمان بیماری های عصبی و حفظ عملکرد مغز و سلامت نورون ها باز کند. از این نظر، مالاگلادا خاطرنشان می کند: “اگر بتوانیم مهارکننده های RTP801 را طراحی کنیم – که در حال حاضر روی آن کار می کنیم – یا فعالیت کمپلکس tRNA لیگاز را حفظ کنیم، می توانیم به طور خاص سمی ترین عملکردهای این عامل را مسدود کنیم و عناصر ضروری را حفظ کنیم. از این فرآیندهای عصبی.”
محققان نتیجه گرفتند: “این مجموعه جدیدی از گزینه های درمانی نوآورانه را در زمینه این اختلالات عصبی ارائه می دهد.”
منبع:
مرجع مجله:
کمپوی کمپو، و همکاران. (2024). RTP801 با کمپلکس tRNA لیگاز تعامل می کند و منجر به اختلال در تنظیم فعالیت لیگاز tRNA در بیماری آلزایمر می شود. تحقیقات اسید نوکلئیک. doi.org/10.1093/nar/gkae776.