مطالعه داروی جدید ضد KRAS را به عنوان یک کاندید قوی برای آزمایش‌های بالینی سرطان پانکراس نشان می‌دهد



یک مهار کننده مولکولی کوچک که به جهش ژنی که هدف آن مشکل است و سرطان زا است حمله می کند. KRASمحققان مرکز سرطان آبرامسون Penn Medicine نشان دادند که این دارو در تقریبا 30 درصد از تومورهای انسانی یافت می شود، تومورها را با موفقیت کوچک می کند یا رشد سرطان را در مدل های پیش بالینی سرطان پانکراس متوقف می کند و نشان می دهد که این دارو کاندیدای قوی برای آزمایش های بالینی است. این مطالعه امروز در منتشر شد کشف سرطان، مجله انجمن آمریکایی تحقیقات سرطان.

نتایج این مطالعه کاملاً در تضاد با هر چیزی است که قبلاً در مورد سرطان پانکراس دیده بودیم. حتی در مدل‌های تحقیقاتی بالینی برای این نوع سرطان، بیشتر داروهایی که در دهه گذشته آزمایش شده‌اند – از جمله ایمونوتراپی‌های جدید – تأثیر محدودی داشته‌اند.


Ben Stanger، MD، PhD، نویسنده ارشد همکار، پروفسور Hanna Wise در تحقیقات سرطان در دانشکده پزشکی پرلمن در دانشگاه پنسیلوانیا و مدیر مرکز تحقیقات سرطان پانکراس پن

بیماران مبتلا به سرطان لوزالمعده به طور کلی پیش آگهی ضعیف با نرخ بقای پنج ساله 11 درصد و گزینه های درمانی محدود دارند. نزدیک به 90 درصد از سرطان های پانکراس ناشی از جهش در لوزالمعده است KRAS ژن، شایع ترین انکوژن در انواع سرطان است. اولین درمان هدفمند برای KRAS سال گذشته برای سرطان ریه سلول غیر کوچک با KRAS G12C جهش، اما تنها 2 درصد از سرطان های پانکراس آن نوع جهش را بیان می کنند. حدود 36 درصد از سرطان های پانکراس با یک KRAS جهش هستند KRAS G12D-جهش یافته.

مهار کننده مولکول کوچک مورد استفاده در این مطالعه، MRTX1133 (توسعه یافته توسط Mirati Therapeutics) به طور خاص هدف قرار می دهد. KRAS G12D، همانطور که این شرکت برای اولین بار در ماه گذشته گزارش داد طب طبیعت. مطالعه پن اکنون نشان می دهد KRASمهارکننده نه تنها مستقیماً سلول‌های سرطانی را هدف قرار می‌دهد، بلکه به طور غیرمنتظره‌ای با سیستم ایمنی برای ایجاد یک پاسخ پایدار به درمان همکاری می‌کند، که مهم است زیرا سرطان در نهایت راهی برای فرار از اکثر درمان‌های هدفمند پیدا می‌کند.

“ما می دانیم از KRAS G12C Stanger گفت: مطالعات و سایر مطالعات درمانی هدفمند مبنی بر اینکه مقاومت در حال رخ دادن است. حتی قبل از اینکه به آزمایش‌های بالینی برسیم، به این فکر می‌کنیم که چگونه داروها را ترکیب کنیم تا تومورها عود نکنند. یافته‌های ما شواهدی را ارائه می‌کند که نشان می‌دهد ایمونوتراپی به عنوان شریک با آن‌ها پیشنهاد می‌کند KRAS G12D بازدارنده ها.”

محققان توانستند تاثیر MRTX1133 را بر روی سیستم ایمنی ارزیابی کنند زیرا نوع مدل مورد استفاده در این مطالعه به تومور اجازه می دهد تا پس از کاشت در موش های سالم به طور خود به خود تکامل یابد و تشخیص تاثیر دارو بر محیط ریز تومور اطراف را ممکن می سازد. TME). مدل KPC دارای قابلیت ایمنی تقریبا 20 سال پیش توسط Penn Medicine ایجاد شد و استاندارد طلایی است که در سراسر جهان برای ارزیابی درمان‌های بالقوه برای آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) استفاده می‌شود. PDAC به داشتن یک TME متراکم خاص معروف است که به مقاومت در برابر درمان کمک می کند.

تیم تحقیقاتی دریافتند که این دارو باعث افزایش سلول‌های T در TME می‌شود که عمق و مدت زمان پاسخ به MRTX1133 را بهبود می‌بخشد. تمام بهبودهای کامل مشاهده شده در مطالعه با ایمنی ضد توموری با واسطه سلول T همراه بود. در موش‌های بدون سلول T، اثر MRTX1133 کوتاه بود و تومورها با سرعت بیشتری رشد می‌کنند. این نتایج نشان می دهد که MRTX1133 می تواند با ایمونوتراپی ترکیب شود تا پاسخ طولانی مدت به درمان را بهبود بخشد و از بازگشت سرطان جلوگیری کند.

رابرت وندرهاید، MD، DPhil، مدیر سرطان آبرامسون، نویسنده همکار، می‌گوید: «پس از سال‌ها کار برای یافتن رویکردهای جدید بسیار مورد نیاز برای بیماران مبتلا به سرطان پانکراس، داشتن دسته جدیدی از داروها در افق هیجان‌انگیز است. مرکز و پروفسور مرکز سرطان جان اچ. گلیک آبرامسون در دانشکده پزشکی پرلمن، که اعضای آزمایشگاه آن با افرادی که در آزمایشگاه Stanger در یک تیم همکاری متمرکز روی این مطالعه کار کردند. “ما به این خوشبین هستیم KRAS G12D مهارکننده ها به زودی راه خود را به آزمایشات بالینی باز خواهند کرد. KRAS تسلیم می شود و اکنون می دانیم که سیستم ایمنی می تواند آن را ببیند.”

منبع:

دانشکده پزشکی دانشگاه پنسیلوانیا

مرجع مجله:

کمپ، اس بی، و همکاران (2022) اثر یک مهارکننده مولکولی کوچک KrasG12D در مدل‌های دارای قابلیت ایمنی سرطان پانکراس. کشف سرطان doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-1066.



منبع