او که بیماران را در سایتمن درمان می‌کند، گفت: «این بیماران معمولاً با مهارکننده‌های JAK2 درمان می‌شوند، اما بیماری آنها علی‌رغم این درمان پیشرفت می‌کند، بنابراین ما همچنین در تلاش هستیم تا تشخیص دهیم که چگونه بیماری حتی در شرایط مهار JAK2 می‌تواند بدتر شود.» مرکز سرطان در بیمارستان بارنز-یهودی و دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن.
از آنجایی که دارویی که DUSP6 را مهار می‌کند برای آزمایش‌های بالینی انسانی در دسترس نیست، او و همکارانش علاقه‌مند به بررسی درمان‌هایی هستند که مولکول دیگری را که در پایین دست DUSP6 فعال می‌شود مهار می‌کنند و نشان دادند که برای تداوم اثرات منفی DUSP6 نیز لازم است. در آزمایشات بالینی داروهایی وجود دارند که این مولکول پایین دستی را که به نام RSK1 شناخته می شود، مهار می کنند. تیم اوه به بررسی این داروها برای پتانسیل آنها برای جلوگیری از انتقال خطرناک از بیماری مزمن به بیماری تهاجمی و مقابله با مقاومت در برابر مهار JAK2 علاقه مند است.
او گفت: «یک کارآزمایی بالینی آینده ممکن است بیماران نئوپلاسم میلوپرولیفراتیو را که از مهارکننده‌های JAK2 استفاده می‌کنند، ثبت کند و با وجود آن، شواهدی از بدتر شدن بیماری آنها نشان دهد. “در آن مرحله، ما ممکن است نوع مهارکننده RSK را که اکنون در حال آزمایش است به درمان آنها اضافه کنیم تا ببینیم آیا به جلوگیری از پیشرفت بیماری به یک لوسمی میلوئید حاد تهاجمی ثانویه کمک می کند یا خیر. یک مهارکننده RKS که به تازگی ساخته شده است در مرحله 1 کارآزمایی بالینی است. بیماران مبتلا به سرطان سینه، بنابراین امیدواریم که کار ما یک پایه امیدوارکننده برای توسعه یک استراتژی درمانی جدید برای بیماران مبتلا به این سرطان خون مزمن باشد.”
این مطالعه نشان می‌دهد که مهار این مولکول انتقال کلیدی – به نام DUSP6 – به غلبه بر مقاومتی که این سرطان‌ها اغلب در برابر مهارکننده‌های JAK2 ایجاد می‌کنند، کمک می‌کند، درمانی که معمولاً برای درمان آنها استفاده می‌شود. مهارکننده های JAK2 یک درمان ضد التهابی است که برای درمان آرتریت روماتوئید نیز استفاده می شود.
اما اکنون، محققان دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس، یک نقطه گذار مهم در تغییر لوسمی مزمن به لوسمی تهاجمی را شناسایی کرده اند. آنها نشان داده‌اند که مسدود کردن یک مولکول کلیدی در مسیر انتقال، از پیشرفت این بیماری خطرناک در موش‌های دارای مدل‌های این بیماری و در موش‌های دارای تومور نمونه‌برداری شده از بیماران انسانی جلوگیری می‌کند.
لوسمی میلوئید حاد ثانویه پیش آگهی بدی دارد. تقریباً هر بیماری که پس از سابقه نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو دچار لوسمی حاد می شود، در اثر این بیماری جان خود را از دست می دهد. بنابراین، تمرکز اصلی تحقیقات ما درک بهتر این تبدیل از بیماری مزمن به بیماری تهاجمی و ایجاد درمان‌های بهتر و، امیدواریم، استراتژی‌های پیشگیری برای این بیماران است.
استفاده از تکنیک های ژنتیکی برای حذف ژن DUSP6 از انتقال به بیماری تهاجمی در موش های دارای مدل های این سرطان جلوگیری کرد. محققان همچنین یک ترکیب دارویی را که DUSP6 را مهار می‌کند، آزمایش کردند و دریافتند که این ترکیب – فقط برای تحقیقات حیوانی در دسترس است – پیشرفت بیماری مزمن به بیماری تهاجمی را در دو مدل مختلف سرطان موش و در موش‌هایی با تومورهای انسانی که از بیماران نمونه‌برداری شده بود، متوقف کرد. کاهش سطح DUSP6 هم از نظر ژنتیکی و هم با دارو باعث کاهش التهاب در این مدل‌ها می‌شود.
مرجع مجله:
کنگ، تی. و همکاران (2022) DUSP6 باعث مقاومت در برابر مهار JAK2 می شود و پیشرفت لوسمی را تحریک می کند. سرطان طبیعت doi.org/10.1038/s43018-022-00486-8.
استفان تی اوه، MD، PhD، نویسنده ارشد، دانشیار پزشکی و یکی از مدیران بخش هماتولوژی، دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس
دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس