مطالعه مسیر بیوشیمیایی را توصیف می کند که منجر به التهاب مشخصه بیماری های خود ایمنی می شود



میتوکندری ها اندامک های مستقلی هستند (آنها دارای مینی کروموزوم و DNA خود هستند) که در سلول ها ساکن هستند و وظیفه تولید انرژی شیمیایی مورد نیاز برای سوخت عملکردهای ضروری برای زندگی و رفاه را بر عهده دارند.

هنگامی که میتوکندری تحت فشار، آسیب دیده یا ناکارآمد است، DNA خود (mtDNA)، اکسید شده و شکاف را به داخل سیتوزول دفع می کند. مایع درون سلولی که اندامک ها در آن شناور هستند – و فراتر از آن وارد جریان خون می شود و باعث التهاب می شود. در شرایط خودایمنی مانند لوپوس و آرتریت روماتوئید، مقدار mtDNA اکسید شده در گردش با شدت بیماری، شعله‌ور شدن و میزان پاسخ بیماران به درمان‌ها مرتبط است.

یک سوال بی پاسخ که این حوزه را آزار می دهد این است که آیا mtDNA اکسید شده صرفاً یک نشانگر زیستی یا نشانگر بیماری است یا چیزی بیشتر: یک بازیگر مهم در آسیب شناسی بیماری.

در یک مطالعه جدید که در شماره 13 ژوئیه 2022 این مجله منتشر شد مصونیت، محققان دانشکده پزشکی سن دیگو دانشگاه کالیفرنیا، با همکارانش در جاهای دیگر، مسیر بیوشیمیایی را که منجر به تولید mtDNA اکسید شده، نحوه دفع آن توسط میتوکندری و چگونگی تحریک پاسخ التهابی پیچیده و مخربی که به دنبال آن می آید، توصیف می کنند.

مایکل کارین، نویسنده ارشد این مطالعه، دکترا، پروفسور ممتاز فارماکولوژی، گفت: «علاوه بر ترسیم مسیر جدیدی که مسئول تولید قطعات تحریک‌کننده التهاب mtDNA اکسید شده است، این کار دری را برای توسعه عوامل ضدالتهابی جدید باز می‌کند. و آسیب شناسی در دانشکده پزشکی UC San Diego.

هنگامی که ماکروفاژها -; نوعی گلبول سفید که عفونت ها و آسیب های بافتی را تشخیص می دهد و سایر سلول های سیستم ایمنی را برای پاسخ دهی هدایت می کند. در معرض سیگنال های خطر متابولیک قرار می گیرند، یکی از پاسخ های فوری این است که میتوکندری ها به سرعت یون های کلسیم را از سیتوزول جذب کنند، که منجر به تولید گونه های اکسیژن فعال می شود که منجر به تشکیل mtDNA اکسید شده و باز شدن منافذ در غشای میتوکندری می شود. که از طریق آن mtDNA اکسید شده فرار می کند.

Hongxu Xian، PhD، نویسنده اول این مطالعه و محقق فوق دکترا در آزمایشگاه Karin، گفت: «هرچند این mtDNA اکسید شده بزرگ است و قبل از اینکه بتواند مخفیانه از منافذ میتوکندری عبور کند، باید به قطعات کوچکتر خرد شود. این کار توسط آنزیمی به نام FEN1 انجام می شود.

پس از خرد شدن توسط FEN1، قطعات mtDNA اکسید شده وارد سیتوزول می شوند و می توانند با دو حسگر مختلف متصل شوند: NLRP3 و cGAS. NLRP3 بخشی از یک کمپلکس چند پروتئینی به نام inflammasome است که پاسخ های التهابی را فعال می کند. cGAS آنزیمی است که یک مولکول کوچک تولید می کند که به عنوان یک پیام رسان شیمیایی برای تشویق تولید سایر سیتوکین ها عمل می کند. پروتئین هایی که سلول های ایمنی را تحریک، جذب و تکثیر می کنند.

NLRP3 و cGAS با هم التهاب را تحریک می‌کنند که در بیماری‌های خودایمنی مشخصاً بی‌قرار است و سیستم ایمنی را وادار به حمله و تخریب سلول‌ها و بافت‌های سالم می‌کند.

به گفته شیان، یافته های جدید نقش حیاتی FEN1 را در دامن زدن به “آتش سوزی خودکار” برجسته می کند. نکته مهم، Xian و همکارانش نشان داده‌اند که مهارکننده‌های FEN1 سیگنال‌دهی NLRP3 و cGAS را مسدود می‌کنند و در نتیجه از شروع فرآیند التهابی جلوگیری می‌کنند.

مونیکا گوما، MD، PhD، دانشیار، گفت: «این کار نه تنها به این دلیل مهم است که می‌تواند منشأ و پاتوژنز بیماری‌های روماتیسمی رایج را توضیح دهد، بلکه می‌تواند به توسعه نشانگرهای زیستی و درمان‌های جدید برای لوپوس و آرتریت منجر شود». در دانشکده پزشکی UC San Diego و روماتولوژیست در UC San Diego Health که در این مطالعه شرکت نداشت.

منبع:

دانشگاه کالیفرنیا – سن دیگو

مرجع مجله:

10.1016/j.immuni.2022.06.007



منبع