مطالعه ممکن است معمایی پیرامون بیماری کرون را حل کرده باشد



یک مطالعه جدید ممکن است معمایی را در مورد بیماری کرون حل کند، نوعی بیماری التهابی روده که در آن دفاع ایمنی برای حمله به میکروب های مهاجم به جای آن به اشتباه دستگاه گوارش خود بدن را هدف قرار می دهد. نوروویروس، یک عفونت رایج که باعث استفراغ و اسهال می‌شود، یکی از چندین ویروس و باکتری است که تصور می‌شود باعث شروع بیماری در افراد مبتلا به بیماری کرون می‌شود، اما علت آن را نمی‌دانیم.

یک سرنخ زمانی پدیدار شد که مطالعات گذشته نشان داد که یک تغییر ژنتیکی خاص (جهش) در اکثر افراد مبتلا به این بیماری وجود دارد. این جهش باعث می شود که سلول های روده در برابر آسیب آسیب پذیرتر شوند. با این حال، این راز دوباره عمیق‌تر شد، وقتی فهمیدیم که نیمی از آمریکایی‌ها این جهش ژنتیکی خطرناک را دارند، اما کمتر از نیم میلیون نفر به بیماری کرون مبتلا می‌شوند.

به صورت آنلاین در 5 اکتبر در مجله منتشر شد طبیعتکار جدید روی موش و بافت انسانی برای اولین بار نشان داد که در افراد سالم، مدافعان ایمنی به نام سلول‌های T پروتئینی به نام مهارکننده آپوپتوز 5 (API5) ترشح می‌کنند که به سیستم ایمنی سیگنال می‌دهد تا حمله به سلول‌های پوشش روده را متوقف کند. این پروتئین یک لایه محافظتی اضافی در برابر آسیب های ایمنی اضافه می کند، بنابراین حتی کسانی که جهش دارند می توانند روده سالمی داشته باشند. با این حال، محققان همچنین دریافتند که عفونت نوروویروس ترشح سلول های T API5 را در موش هایی که به شکل جوندگان بیماری کرون پرورش داده شده بودند، مسدود می کند و سلول های پوشش روده را در این فرآیند از بین می برد.

این کار به رهبری محققان دانشکده پزشکی گروسمن نیویورک، از این نظریه حمایت می کند که API5 از اکثر افراد مبتلا به جهش در برابر بیماری محافظت می کند تا زمانی که یک محرک دوم، مانند عفونت نوروویروس، برخی از آنها را از آستانه بیماری عبور دهد.

در آزمایش‌هایی که بر روی موش‌هایی که از نظر ژنتیکی اصلاح شده بودند تا جهش مرتبط با بیماری کرون در انسان را داشته باشند، موش‌هایی که تزریق API5 دریافت کردند زنده ماندند، در حالی که نیمی از گروه درمان‌نشده مردند. به گفته نویسندگان مطالعه، این ایده را تایید کرد که پروتئین از سلول های روده محافظت می کند. در بافت انسانی، محققان دریافتند که افراد مبتلا به بیماری کرون بین 5 تا 10 برابر کمتر سلول های T تولید کننده API5 در بافت روده خود نسبت به افراد بدون بیماری دارند.

یافته های ما بینش جدیدی را در مورد نقش کلیدی مهارکننده آپوپتوز 5 در بیماری کرون ارائه می دهد. این مولکول ممکن است هدف جدیدی برای درمان این بیماری خودایمنی مزمن باشد که مدیریت آن در طولانی مدت دشوار است.”


Yu Matsuzawa-Ishimoto، MD، PhD، نویسنده اصلی مطالعه و متخصص گوارش

دکتر Matsuzawa-Ishimoto، محقق فوق دکترا در NYU Langone Health، خاطرنشان می کند که درمان های فعلی که با سرکوب سیستم ایمنی کار می کنند، بیماران را در معرض خطر بالای عفونت قرار می دهند و اغلب پس از چند سال استفاده کمتر اثربخش می شوند. او اضافه می کند که یک روش درمانی با هدف قرار دادن API5 ممکن است از این مشکلات جلوگیری کند.

در مجموعه دیگری از آزمایش‌ها، محققان ساختارهای اندام مانندی را از بافت جمع‌آوری‌شده از انسان‌هایی که آزمایش آن‌ها برای جهش مثبت بود ایجاد کردند. قابل ذکر است که این ساختارها فقط از سلول های پوشش روده ساخته شده بودند. سپس، تیم تحقیقاتی API5 را در این «روده‌های کوچک» انداختند و دریافتند که این درمان از سلول‌های پوشش روده محافظت می‌کند. علاوه بر این، افزودن سلول های T تولید کننده API5 نیز از پوشش روده محافظت می کند.

دکتر شوهی کوید، نویسنده ارشد این مطالعه و بیوشیمیست، می گوید: «نتایج تحقیقات ما به توضیح اینکه چرا پیوندهای ژنتیکی با بیماری کرون بسیار گسترده تر از تعداد واقعی افراد مبتلا به این بیماری است، کمک می کند. دکتر Koide استاد گروه بیوشیمی و فارماکولوژی مولکولی و عضو مرکز سرطان Perlmutter در NYU Langone است.

کن اچ. کادول، نویسنده ارشد و میکروبیولوژیست، دکترای خانواده Recanati می‌افزاید: «مطالعه ما نشان می‌دهد که وقتی نوروویروس افرادی را با توانایی ضعیف تولید مهارکننده آپوپتوز 5 آلوده می‌کند، تعادل را به سمت یک بیماری خودایمنی کامل تغییر می‌دهد.» استاد میکروبیولوژی در NYU Langone.

دکتر Cadwell هشدار می دهد که در حالی که نویسندگان مطالعه پروتئین API5 را از بافت انسانی به جای جوندگان گرفته اند، هنوز مشخص نیست که آیا درمان تزریقی می تواند به طور ایمن در انسان انجام شود یا خیر.

تیم تحقیقاتی بعدی قصد دارد اثرات بلندمدت تزریق API5 را بررسی کند تا بهتر بفهمد که آیا درمان آینده نگر می تواند به طور موثر بیماری کرون را مدیریت کند، که می تواند به طور مکرر در یک دوره طولانی شعله ور شود.

بودجه این مطالعه توسط مؤسسه ملی بهداشت کمک های مالی R0IL123340، R0IDK093668، R0IAI140754، R0IAI121244، R0IAI130945، R0IDK124336، و R0IDK088199 تأمین شد. بودجه بیشتر توسط موسسه پزشکی هاوارد هیوز، بنیاد کنت راینین، بنیاد کرون و کولیت، و اتحاد تاکدا-کلمبیا-نیویورک ارائه شد.

دکتر Cadwell از Pfizer، Takeda، Pacific Biosciences، Genentech و Abbvie پشتیبانی تحقیقاتی دریافت کرده است و به عنوان مشاور Puretech Health که درمان‌های میکروبیومی و همچنین GentiBio و Synedgen را توسعه می‌دهد، خدمت کرده است. دکتر Koide از Argenx BVBA، Black Diamond Therapeutics و Puretech Health پشتیبانی تحقیقاتی دریافت کرده است و به عنوان مشاور برای Black Diamond Therapeutics خدمت کرده است. NYU Langone دارای حق ثبت اختراعات (10,722,600، 62/935,035 و 63/157,225) برای درمان های توسعه یافته از این رویکرد درمانی است که دکتر Cadwell، دکتر Koide، دکتر Matsuzawa-Ishimoto، و NYU Langone ممکن است از آن بهره مند شوند. شرایط و ضوابط این روابط مطابق با سیاست های NYU Langone مدیریت می شود.

منبع:

مرجع مجله:

ماتسوزاوا-ایشیموتو، ی.، و همکاران (2022) اثرگر γδ IEL API5 حساسیت ژنتیکی به مرگ سلولی پانت را می پوشاند. طبیعت. doi.org/10.1038/s41586-022-05259-y.



منبع